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Projekt
Modulation der Ferroptose-Sensitivität durch Veränderung des Lipidmetabolismus in Krebszellen
Antragstellerin
Professorin Dr. Almut Schulze
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461705295
Ferroptose wurde als neuartiger Mechanismus des programmierten Zelltods identifiziert, der mechanistisch mit der Akkumulation von Lipidhydroperoxiden in Verbindung steht und zu einer erhöhten Membranpermeabilität und zum Zelltod führt. Ferroptose hängt vom Vorhandensein von Lipiden in der Zellmembran ab, die mehrere Doppelbindungen in ihren Fettsäuren tragen. Fettsäuren mit mehreren Doppelbindungen werden aus essenziellen Fettsäuren (Omega-6- und Omega-3-Fettsäuren) synthetisiert, die von den Zellen aufgenommen und durch einen Prozess, der als essenzieller Fettsäurestoffwechsel bezeichnet wird, weiter modifiziert werden. Derselbe Prozess ist auch an der Produktion bioaktiver Lipide beteiligt, die entzündliche Prozesse bei der Krebsentstehung sowie eine Blockade des Immunsystems fördern. Daher ist es wichtig, dass Krebszellen die Aktivität von Prozessen aufrechterhalten, die einer übermäßigen Lipidperoxidation entgegenwirken und Ferroptose verhindern. Folglich könnten gezielte Eingriffe in diese Prozesse vielversprechende Strategien für die Krebsbehandlung darstellen. Die Aktivierung von Onkogenen oder der Verlust der Tumorsuppressorfunktion verstärkt den oxidativen Stress in Krebszellen, so dass diese in hohem Maße auf antioxidative Systeme angewiesen sind, um Ferroptose zu verhindern. An einem dieser Mechanismen ist die Glutathionperoxidase 4 (GPX4) beteiligt, die Lipidperoxide in ungiftige Alkohole umwandelt. Wir fanden heraus, dass Lebergewebe nur geringe Mengen an extrazellulärem Cystine enthält, einem Nährstoff, der für die Produktion von Glutathion zur Unterstützung der Aktivität von GPX4, einem wichtigen Hemmstoff der Ferroptose, erforderlich ist. Krebszellen, die Metastasen in der Leber bilden, müssen daher alternative Quellen für die Versorgung mit Cystine finden, um Ferroptose effektiv zu verhindern. In diesem Projekt werden wir die Rolle des Stoffwechsels der essentiellen Fettsäuren bei der Modulation der Ferroptose-Anfälligkeit von Krebszellen untersuchen. Wir werden untersuchen, wie sich die Modulation der Expression und Aktivität von Enzymen, die am Stoffwechsel essenzieller Fettsäuren beteiligt sind, auf die zelluläre Lipidzusammensetzung und Ferroptose auswirkt. Darüber hinaus werden wir untersuchen, ob Krebszellen extrazelluläres Glutathion abbauen können, um Zugang zu essenziellen Aminosäuren für die Antioxidantien-Synthese zu gewinnen. Anhand von Mausmodellen werden wir auch die Bedeutung des Stoffwechsels essenzieller Fettsäuren und von Enzymen der Cysteine-Gewinnung beteiligt sind, für das Tumorwachstum und die Metastasenbildung untersuchen. Schließlich werden wir auch die Zusammenhänge zwischen Ferroptose und Immunevasion bei Krebs untersuchen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
