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Projekt
Membranveränderungen bei Ferroptose: von der Lipidoxidation bis zur Porenbildung
Antragstellerin
Professorin Dr. Ana Jesús Garcia Sáez
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Biophysik
Biophysik
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461705271
Die Ferroptose ist eine caspaseunabhängige Form der regulierten Nekrose, die durch die Bildung eisenabhängiger Lipidperoxide in den zellulären Membranen gekennzeichnet ist. Während bisher unbekannt ist, wie die Lipidperoxidation zur ferroptotischen Zelllyse und zum Tod führt, setzt der Bruch der Plasmamembran proinflammatorische schadensassoziierte molekulare Muster (DAMPs) frei, die zur Nekroinflammation und Aktivierung des angeborenen Immunsystems führen. In diesem Kontext wird die Ferroptose mit Krankheiten wie Ischämie/Reperfusionsschäden, Gewebeschäden und Organversagen, neurodegenerativen Erkrankungen und Krebs in Verbindung gebracht. Die Aufklärung der molekularen Mechanismen, die den Membranbruch während der Ferroptose steuern, ist daher nicht nur von biologischer, sondern auch von medizinischer Relevanz.Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist es, zu verstehen, wie die Lipidperoxidation die Permeabilisierung der Plasmamembran auslöst, die dann zum Zelltod führt. Wir haben in früheren Untersuchungen bereits gezeigt, dass der letzte Schritt der Ausführung der Ferroptose die Öffnung von Nanoporen in der Plasmamembran beinhaltet, die eine anhaltend hohe zytosolische Kalziumkonzentration und ein Anschwellen der Zelle vor Eintreten des Zelltods verursachen. Aufbauend auf unseren Ergebnissen und unserer Expertise in der Charakterisierung von Membranpermeabilisierungsmechanismen beim regulierten Zelltod ist es unser erstes Projektziel, die Veränderungen der biophysikalischen Eigenschaften der Zellmembranen in ferroptotischen Zellen zu bestimmen. Wir werden hochentwickelte Mikroskopieverfahren und biophysikalische Werkzeuge einsetzen, um die Veränderungen zellulärer Membranen in Bezug auf Permeabilität, Fluidität und laterale Organisation, die transmembrane Asymmetrie und mechanische Eigenschaften zu untersuchen. Im zweiten Projektziel werden wir mittels Lipidomik identifizieren, welche peroxidierten Lipidspezies und -derivate in subzellulären Membranen im Verlauf der Ferroptose erzeugt werden. Schließlich werden wir im dritten Projektziel die funktionelle Bedeutung der bereits bekannten und der neu identifizierten Lipidspezies für den ferroptotischen Zelltod validieren und sie mit den im ersten Projektteil identifizierten Membranveränderungen in Beziehung setzen. Die erwarteten Ergebnisse dieses Forschungsprojekts werden unser molekulares Verständnis der Ferroptose verbessern, indem sie eine mechanistische Verbindung zwischen der Lipidperoxidation und der Ausführung des Zelltods herstellen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
