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Projekt
Die Welle des Todes: Ausbreitung der Ferroptose vom Tod einer einzelnen Zelle bis zur Schädigung des Gewebes
Antragstellerin
Professorin Dr. Ana Jesús Garcia Sáez
Fachliche Zuordnung
Zellbiologie
Biophysik
Biophysik
Förderung
Förderung seit 2021
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 461705271
Ferroptose ist eine Form der regulierten Nekrose, die durch die eisenabhängige Akkumulation von Lipidperoxiden in Zellmembranen gekennzeichnet ist (Dixon et al., 2012). In der ersten Förderperiode haben wir die Membranveränderungen in Modellmembransystemen von Lipidoxidation und Zellen, die Ferroptose durchlaufen, in Verbindung mit Membranpermeabilisierung und Zelltod charakterisiert. Wir fanden heraus, dass Lipidoxidation die Permeabilität von Liposomen erhöht, was mit einer erhöhten Membranfluidität und einer Reorganisation der Lipiddomänen einhergeht. Wir fanden auch heraus, dass ferroptotische Zellen starke Veränderungen in den biophysikalischen Eigenschaften der Plasmamembran aufweisen, die mit dem Verlust der Funktionalität im Zusammenhang mit dem Zelltod stehen. Konkret beobachteten wir eine Zunahme unbeweglicher Membranregionen, begleitet von vermehrtem Lipid-Flip-Flop und reduzierter Lipidordnung. Interessanterweise konnten wir auch zeitliche Veränderungen in der Membranmechanik feststellen, die zu einer geringeren Spannung im permeabilisierten Zustand führen. Unter Verwendung eines neuartigen optogenetischen Systems zur lichtgesteuerten Ferroptose-Induktion fanden wir außerdem heraus, dass sich die Lipidperoxidation und der Zelltod auf nahe gelegene, unbehandelte Zellen durch deren eng aneinander liegende Plasmamembranen ausbreiten können, was mit dem wellenförmigen Muster der in der Zellkultur beobachteten Ferroptose-Progression übereinstimmt. Dies ist von großem Interesse, da die Ferroptose mit der Ausbreitung der Nekrose in kranken Geweben in Verbindung gebracht wird, obwohl die beteiligten Mechanismen nach wie vor nicht klar sind. Das übergreifende Ziel dieses Projekts ist es, mit Hilfe dieses einzigartigen Instruments neue Erkenntnisse darüber zu gewinnen, wie sich Ferroptose zwischen benachbarten Zellen ausbreitet. Zunächst werden wir feststellen, wie sich die oxidativen Signale und die Veränderungen der biophysikalischen Membraneigenschaften nach optogenetischer Ferroptose-Induktion in ausgewählten Zellen auf benachbarte Zellen ausbreiten. Wir werden auch die Rolle von Zell-Zell-Kontakten bei der Ausbreitung der Ferroptose definieren und untersuchen, wie sie für die Regulierung der Ferroptoseausbreitung genutzt werden können. Schließlich werden wir die Ausbreitung der Ferroptose zwischen Zellen verschiedener Typen und in 3D-Geweben untersuchen, indem wir die Vorteile von künstlich hergestellten selbstorganisierenden multizellulären Strukturen, Krebszell-Sphäroiden und Nierenorganoiden nutzen. Die Ergebnisse dieser Forschung werden ein neues Licht auf die molekularen Mechanismen werfen, die an der interzellulären Ausbreitung der Ferroptose beteiligt sind, und eine mechanistische Verbindung zwischen Zell-Zell-Kontakten und der Ausbreitung der Ferroptose in kranken Geweben herstellen.
DFG-Verfahren
Schwerpunktprogramme
