Untersuchung der Rolle der Chemokinrezeptoren CCR2 und CXCR3 bei B-Zell und Plasmazell-Homing und Differenzierung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Im Rahmen dieses Projekts sollte die Wanderung von Plasmazellen in ihre Nischen im Knochenmark und entzündeten Gewebe untersucht werden und insbesondere eine mögliche Beteiligung der Chemokinrezeptoren CCR2 und CXCR3 bei diesen Prozessen genauer definiert werden. Im Rahmen dieses Projekts konnten wir zeigen, dass CXCR3 an der Regulation der IgG1 Antikörperproduktion beteiligt ist. Dieser Chemokinrezeptor ist jedoch nicht essentiell ist für die Migration von Plasmazellen in entzündetes Gewebe. Gemeinsam mit Arbeiten anderer Gruppen zeigt sich, dass CXCR3 Blockade in einigen Autoimmunerkrankungen wirksam sein kann, unter anderem zur Behandlung von Lupus Nephrtitis. Die Resultate dieses Projekts trugen zur Konzeption einer Klinischen Studie bei, in der gezeigt wurde, dass CXCR3-Expression auf T-Zellen im Urin als Biomarker für akute Nephritisschübe in Patienten des systemischen Lupus Erythematodes dienen kann. Dieser Befund könnte Eingang in die Diagnostik dieser Erkrankung finden. Im frühen Verlauf des Projektes wurde durch eine andere Forschungsgruppe Ergebnisse publiziert, die die Rolle von CCR2 in Plasmazellnischen im Knochenmark im Wesentlichen aufklärte. Diese zeigen, dass der von stromalen Zellen gebildete CCR2 Ligand CCL2 die Antikörperproduktion von Plasmazellen, nicht jedoch ihre Migration beeinflusst. Ungeklärt blieb jedoch eine mögliche (und wahrscheinliche) Beteiligung weiterer Zelltypen und der von ihnen gebildeten Faktoren für die Funktion von Plasmazellnischen und die Wanderung von Plasmazellen in diese Mikrokompartments. Im weiteren Projektverlauf konnten wir zeigen, dass Plasmazellnischen im Knochenmark nicht von stromalen Zellen alleine gebildet werden, sondern von diesen gemeinsam mit spezifischen hämatopoetischen Zelltypen, z.B. Megakaryozyten. Insgesamt ergibt sich das Bild, dass eine stromale Zelle Plasmazellnischen definiert und durch das Chemokin CXCL12 sowohl Plasmazellvorläufer, als auch Vorläufer hämatopoetischer Zellen attrahiert. Die hämatopoetischen Komponenten von Plasmazellnischen stellen neue Targets zur Therapie von Antikörper-vermittelten Autoimmunerkrankungen dar.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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CXCR3+CD4+ T cells are enriched in inflamed kidneys and urine and provide a new biomarker for acute nephritis flares in systemic lupus erythematosus patients. Arthritis Rheum. 2009 Jan;60(1):199-206
Enghard P, Humrich JY, Rudolph B, Rosenberger S, Biesen R, Kuhn A, Manz R, Hiepe F, Radbruch A, Burmester GR, Riemekasten G
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HAX1 deficiency: Impact on lymphopoiesis and B-cell development. Eur J Immunol. 2010 Nov;40(11):3161-72
Peckl-Schmid D, Wolkerstorfer S, Königsberger S, Achatz-Straussberger G, Feichtner S, Schwaiger E, Zaborsky N, Huemer M, Gratz IK, Schibli R, Lamers M, Crameri R, Moser K, Luger EO, Achatz G
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Megakaryocytes constitute a functional component of a plasma cell niche in the bone marrow. Blood 116 (11):1867-1875, 2010
Winter O, K. Moser, E. Mohr, D. Zotos, H. Kaminski, M. Szyska, K. Roth, D. M. Wong, C. Dame, D. M. Tarlinton, H. Schulze, I. C. MacLennan, and R. A. Manz
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Alternative cell types form a Multi-Component-Plasma-Cell-Niche. Immunol Lett. 2011 Aug 16. [Epub ahead of print]
Winter O, Mohr E, Manz RA
