Identifikation TGF-β2-mediierter Signalwege, und zelltyp-spezifischer Antworten im Kontext cholestatischer Lebererkrankungen

• Antragstellerin: Anne Dropmann, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 459725563

Cholestatische Lebererkrankungen sind chronische Autoimmunerkrankungen der Leber. Zu diesen zählt die primär sklerosierende Cholangitis (PSC), bei der das eigene Immunsystem zunächst die Gallengänge der Leber angreift und durch entzündliche Prozesse zerstört. Die Entzündung weitet sich im weiteren Verlauf der Erkrankung auf das gesamte Lebergewebe aus und wird bei Nichterkennung oder –behandlung zur (biliären) Zirrhose und besitzt im Falle der PSC ein hohes Risiko zur Entwicklung eines Cholangiokarzinoms. Bislang gibt es keine kurative Behandlung für Patienten mit dieser seltenen, jedoch fatalen Erkrankung. Es besteht daher dringlicher Bedarf Krankheitsmarker zu identifizieren und neue Behandlungskonzepte zu definieren. Basierend auf Vorarbeiten zeigt sich TGF-β2 als eine aussichtsreiche therapeutische Zielstruktur für die Behandlung biliärer Leberschädigung und möglicherweise auch für CCA. Im vorliegenden Projektantrag werden wir die Effekte von TGF-β2 auf die Progression der PSC ausführlich darstellen, um die Wirksamkeit einer TGF-β2–Reduktion zur Behandlung von Patienten mit PSC in klinischen Studien zu bestätigen. Insbesondere werden wir die Regulation und TGF-β2-mediierte Signalübermittlung in der Leber räumlich und zelltyp-spezifisch während der Progression der cholestatischen Erkrankung im ABCB4KO-Mausmodell und in humanen PSC-Proben auflösen. Zudem werden wir Wildtyp- und ABCB4KO-Mäuse in frühen, mittleren und späten Stadien der Erkrankung einer akuten und chronischen Behandlung mit TGF-β2 unterziehen, um dessen Einfluss auf Parenchym- und nicht-Parenchym-Leberzellen, auf die (Patho)-morphologie und insbesondere auf die Fibrogenese und Entzündungsantwort zu untersuchen. Damit werden wir die TGF-β2 induzierten Abläufe und Auswirkungen auf die Pathogenese der biliären Leberschädigung äußerst detailreich abbilden können und grundsätzliche Unterschiede in der Wirkweise von TGF-β2 und TGF-β1 in Leberzellen darstellen. Schließlich werden wir eine TGF β2-Reduktion in Organoiden aus intrahepatischen CCA-Patienten durch etablierte Antisense-Oligonukleotide testen. Die Beurteilung von Tumorwachstum, Proliferationsaktivität, Stromazusammensetzung und Chemoresistenz wird dann erste Erkenntnisse zur potentiellen Wirkung von TGF-β2 auf die Tumorprogression geben. Die aus dem Projekt resultierenden Ergebnisse werden dazu beitragen die grundlegende Biologie und Wirkungsweise von TGF-β2, insbesondere im Kontext zu biliären Lebererkrankungen und PSC aufzuklären. Die erwarteten tiefgreifenden Erkenntnisse werden maßgeblich dazu beitragen den therapeutischen Ansatz für PSC und ggf. auch CCA- Patienten mit der Zielstruktur TGF-β2 in eine klinische Studie zu überführen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Großbritannien, Polen
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Luke Boulter; Professorin Dr. Malgorzata Milkiewicz; Professor Piotr Milkiewicz, Ph.D.; Palak Trivedi