Untersuchung des therapeutischen Potenzials von TNK1 bei der Prävention und Heilung des intestinalen Barrierebruchs

• Antragstellerin: Milena Armacki, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 459509442

Der Darm ist eine dreiseitige Partnerschaft zwischen dem Darmepithel, dem Immunsystem und dem Mikrobiom. Ein jedes dieser Elemente modifiziert das andere durch Crosstalk mit dem Ziel, die Darmbarriere und Homöostase zu erhalten. Eine Störung der Symbiose zwischen diesen Entitäten kann zu lokalen Darmstörungen, aber auch zu systemischen Anomalien wie bakteriellen Translokationen und Sepsis führen, die in multiplem Organversagen und Tod enden können. Wir haben gezeigt, dass die TNK1-Kinase die intestinale Barrieredurchbrechung vermittelt, die zu einem septischen Schock und einem durch den Darm induzierten MOV führt (Armacki, JCI, 2018). Die Störung der intestinalen Homöostase ist ebenfalls ein Kennzeichen von entzündlichen Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Auch bei diesen Erkrankungen wird TNK1 hochreguliert, während die gezielte Zufuhr von TNK1 im Darm die Darmschleimhaut im experimentellen Modell der Colitis schützt (Armacki, 2018). Daher ist die gezielte Gabe von TNK zur Verhinderung oder Verringerung des Zusammenbruchs der Darmbarriere eine rationale Strategie zur Verbesserung des Krankheitsverlaufs. Unser Ziel ist, zu untersuchen, ob das TNK-Targeting die intestinale epitheliale Barriere stärkt und eine Zunahme der Permeabilität als Reaktion auf eine Sepsis verhindert und damit den Krankheitsverlauf verbessert. Um dies zu klären, werden wir die genetische und pharmakologische Zielgenauigkeit von TNK1 in experimentellen Sepsis-Situationen untersuchen. Das pharmakologische Targeting der Kinase durch die Verwendung von niedermolekularen Inhibitoren birgt ein großes Translationspotenzial für die klinische Behandlung von Patienten. Darüber hinaus sind zusätzliche mechanistische Studien erforderlich, um besser zu verstehen, wie die Feinabstimmung der TNK1-Expression zur Aufrechterhaltung des Gleichgewichts zwischen Darmepithel, Mikrobiota und mukosalem Immunsystem beitragen kann. Daher wollen wir das Zusammenspiel zwischen Darmmikrobiota und der TNK1-Expressionssignatur erforschen. Zu verstehen, was tatsächlich über die Zusammensetzung der Mikroorganismen entscheidet, ist die Voraussetzung für die Entwicklung einer auf Mikroorganismen ausgerichteten Therapie. Da die Zielausrichtung auf eine Kinase, die normale und abnorme Funktionen reguliert, sowohl günstige als auch ungünstige Folgen haben kann, kann die Ausrichtung auf die nachgeschalteten TNK1-Ziele eine bessere Strategie sein. Unser Ziel ist daher die Identifizierung und Analyse einzelner Kandidatengene und verwandter Pfade, die unterschiedlich als Reaktion auf TNK1 reguliert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen