RNA-Regulation und die Rolle von ncRNAs im Rahmen der molekularen Grundlagen kognitiver Fähigkeiten

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Kuss; Professor Dr. Stefan Simm
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458950132

Nicht (Protein)codierende RNAs (ncRNAs) übernehmen zentrale Aufgaben bei der Ausgestaltung zellulärer Aktivität. In dieser Funktion kommt ihnen auch eine wichtige Rolle im Rahmen der Entstehung menschlicher Erkrankungen zu, wie etwa bei Krebserkrankungen oder aber auch bei Erbkrankheiten wie z.B. erblichen Formen kognitiver Störungen. In diesem Projekt möchten wir ein besseres Verständnis der durch ncRNAs beeinflussten molekularen und zellulären Prozesse erlangen und erforschen, inwiefern diese die Entwicklung und den Erhalt kognitiver Fähigkeiten beeinflussen. Mithilfe verbesserter Next Generation Sequencing (NGS) Techniken und Anwendungen ist es inzwischen möglich, sowohl quantitative als auch qualitative ncRNA-Daten zu erheben. So können nun auch zirkuläre RNAs (circRNAs) und lange ncRNAs (lncRNAs) analysiert werden, deren funktionelle Charakterisierung noch immer eine Herausforderung darstellt.Dazu wollen wir die Expressionsprofile von ncRNAs im Gehirn und in weiteren Geweben aus einem Mausmodell für X-chromosomal vererbte geistige Behinderung infolge von FTSJ1-Defizienz untersuchen. Diese Mäuse haben keine funktionstüchtige Form der RNA-Methyltransferase Ftsj1, was bei den Tieren neben verschiedenen u.a. gedächtnisspezifischen Problemen auf molekularer Ebene auch zu fehlregulierten ncRNAs führt. Das Protein ist auch beim Menschen gewebeübergreifend exprimiert und es ist bisher ungeklärt, wie es dazu kommt, dass sein Fehlen „nur“ den relativ eingeschränkten Phänotyp der geistigen Behinderung verursacht. Für dieses Mausmodell und die korrespondierende Wildtyp-Mauslinie soll ein Expressionsatlas für ncRNAs und mRNAs aus verschiedenen Geweben generiert werden, um damit hirnspezifische Charakteristika bei der Expression von ncRNAs und mRNAs identifizieren und zwischen Wildtyp und Ftsj1-defizienten Tieren vergleichen zu können.Darüber hinaus wollen wir die ncRNA Daten dazu verwenden, deep-learning-Algorithmen (z. B. convolutional neural nets) zu trainieren um ncRNA-Typen vorherzusagen, sowie ungenaue Klassifizierungen wie z.B. für lange ncRNAs zu präzisieren und diese basierend auf nicht direkt sichtbaren Strukturelementen und Sequenzmotiven in Subkategorien einzuteilen. Über solche Machine Learning Ansätze können potenziell auch bisher unbekannte ncRNAs identifiziert und deren genomische Lokalisierung bestimmt werden. Außerdem möchten wir spezifische Aspekte der ncRNA-Funktion untersuchen. Dabei interessieren wir uns u.a. für die Methylierung von ncRNAs sowie ncRNA vermittelte Effekte im Rahmen der Translationsregulation, welche wir mittels Coexpressionsanalysen Translatomstudien und Degradom-Sequenzieranalysen untersuchen möchten. Durch unseren Ansatz kombinieren wir die Erzeugung allgemein nutzbarer Basisdaten (z.B. Expressionsatlas) mit bedeutsamem Erkenntnisgewinn bezogen auf die molekularen Prozesse, die an der Entstehung kognitiver Fähigkeiten beteiligt sind, unter Verwendung einer mehrdimensionalen Auswertung mittels Multi-Omics Ansatz.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen