Zellplastizität und Transdifferenzierung während der Entwicklung und Regeneration endodermaler Organe

• Antragsteller: Professor Dr. Jan Philipp Junker; Professor Nikolay Ninov, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung ; Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458913362

Aufgrund der hohen Plastizität embryonaler Zellen lassen sich Zelldifferenzierungs-Entscheidungen während der Entwicklung leicht treffen. Diese Plastizität schränkt sich später jedoch zunehmend ein. Infolgedessen sind Regenerationsprozesse, die auf der Plastizität von Zellen beruhen, in adultem Gewebe begrenzt und nehmen im Zuge der Alterung weiter ab. Eine wichtige Herausforderung auf dem Gebiet der regenerativen Biologie besteht darin, die "Straßensperren" zu identifizieren und zu beseitigen, die Zellschicksalsveränderungen behindern. Hier schlagen wir vor, Hindernisse für die Regeneration mithilfe der Einzelzellgenomik und gezielter Chromatin-Remodelling-Ansätze zu identifizieren und zu beseitigen. Zu diesem Zweck werden wir Zelldifferenzierungsprozesse während der Entwicklung und Regeneration vergleichen, indem wir die natürliche und verletzungsbedingte Zellplastizität auf Einzelzellebene untersuchen. Unser Projekt hat drei Hauptziele. Das erste Ziel besteht darin, Zellen beim Übergang von Zellschicksal A zu B mithilfe von Technologien zu beobachten, die RNA-Markierung mit Einzelzelltranskriptomik kombinieren (Einzelzell-SLAM-seq). Das zweite Ziel ist die Analyse der zugrunde liegenden Chromatinveränderungen und der aktiven Enhancer-Landschaft unter Verwendung von Einzelzell-ATAC-seq, um permissive und restriktive Signaturen zu definieren. Das finale Ziel ist die Verbesserung der Regeneration, indem wir Zelldifferenzierungsprozesse durch gezieltes Chromatin-Remodelling in definierten Zelltypen manipulieren.Für unsere Arbeit konzentrieren wir uns auf die Pankreasinsel aufgrund ihrer biomedizinischen Bedeutung in der Diabetesforschung und aufgrund der großen Anzahl beschriebener Zellschicksalsveränderungen und Transdifferenzierungsereignisse bei ihrer Entwicklung und Regeneration. Wir werden Einzelzell-SLAM-seq verwenden, um die molekularen Schalter zu identifizieren, die Zellschicksalsveränderungen während der Entwicklung und Regeneration regulieren, und wir werden Einzelzell-ATAC-seq verwenden, um Chromatinänderungen zu identifizieren, die die Transdifferenzierung steuern. Wir werden dann gezieltes Chromatin-Remodelling in definierten Zelltypen durchführen, um die Regeneration von ß-Zellen zu verbessern.Um unsere ehrgeizigen Forschungsziele zu verwirklichen, wird das Projekt die Expertise des Ninov Labors (TU Dresden) zur Zelldifferenzierung in der Bauchspeicheldrüse mit der Expertise des Junker Labors (MDC Berlin) zur Einzelzellgenomanalyse von Zellschicksalsentscheidungen kombinieren. Daher werden wir uns zusammenschließen um unsere komplementäre Expertise zu vereinen, und wir werden unsere nachgewiesene Fähigkeit zur erfolgreichen Kooperation nutzen, um die folgenden offenen Fragen zu beantworten:1. Identifizierung der Hindernisse für Zellplastizität2. Identifizierung der Effektoren der Zellplastizität während der Regeneration.3. Beseitigung der "traßensperren"der Regeneration zur Verbesserung der Zellplastizität.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen