Genomisches Profiling bei bilateraler Nierenagenesie, der schwersten und genetisch bisher unzureichend verstandenen Form des CAKUT-Spektrums

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Privatdozent Dr. Bodo Beck; Professorin Dr. Julia Höfele
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Kinder- und Jugendmedizin ; Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458913204

Der Begriff CAKUT (congenital anomalies of the kidney and urinary tract) ist ein Überbegriff und umfasst eine klinisch und genetisch heterogene Gruppe an Erkrankungen, die zusammen genommen die häufigste Ursache für eine chronische Niereninsuffizienz oder ein terminales Nierenversagen bei Kindern und jungen Erwachsenen darstellen (ca. 40-50%). CAKUT umfasst damit ein breites Spektrum an Fehlbildungen der Nieren und des Urogenitaltrakts, welche von relativ milden Veränderungen wie einem vesikoureteralen Reflux über Nierenhypoplasie bis hin zur bilateralen Nierenagenesie/-aplasie reichen kann. Bisher können trotz Identifikation von mehr als 50 CAKUT-assoziierten Genen nur maximal 20% der Fälle aufgeklärt werden. Die Erkrankungen folgen häufig einem autosomal-dominanten Erbgang mit reduzierter Penetranz und variabler Expressivität oder auch einem autosomal-rezessiven Erbgang. Knockout-Mausmodelle und die familiäre Häufung von CAKUT mit negativer Diagnostik legen nahe, dass weitere genetische (monogene/Strukturaberrationen) CAKUT-Ursachen existieren. Mittels Anwendung umfassender Sequenziertechnologien können pathogene Varianten in neuen krankheitsursächlichen Genen identifiziert werden, die relevante Erkenntnisse in den Prozess der Nierenentwicklung und möglicherweise therapeutische Ansätze geben.Die Gruppe der Patienten, die eine bilaterale Nierenagenesie, eine unilaterale Nierenagenesie mit kontralateraler Dysplasie oder eine obstruktive Uropathie Grad IV aufweisen, versterben meist in utero oder in der Perinatalzeit. In der Literatur sind Familien mit mehreren Betroffenen beschrieben, bei denen einige eine bilaterale Nierenaplasie aufwiesen, andere hingegen eine unilaterale Nierenaplasie, eine Nierendysplasie oder eine unilaterale Nierenagenesie kombiniert mit unilateraler Nierendysplasie. Dies legt nahe, dass es sich um ein phänotypisches Spektrum handelt. Häufig wird den betroffenen Familien aufgrund der schlechten Prognose und der allgemein geringen Aufklärungsquote ein Schwangerschaftsabbruch angeboten, dies gilt insbesondere für die bilaterale Nierenagenesie.Das Ziel der geplanten Studie ist daher, bei einer Kohorte von 30 Patienten mit sporadischer oder familiärer Form der bilateralen Nierenagenesie und negativer Standardabklärung eine Genom-Sequenzierung durchzuführen. In zehn Fällen soll die Trio-Genom-Sequenzierung durch die Tell-SeqTM-Sequenzierungsmethode zur besseren Identifizierung struktureller Veränderungen ergänzt werden.Diese Studie wird durch die Identifizierung neuer genetischer Ursachen wichtige Erkenntnisse zur Nierenentwicklung beitragen, die möglicherweise auch neue therapeutische Angriffspunkte für erste gezielte Behandlungen der schwersten CAKUT-Formen liefern kann. Außerdem werden unsere Ergebnisse dazu beitragen, direkt die Beratung betroffener Familien zu verbessern, für die das nicht präzisierbare Wiederholungsrisiko nicht selten zu Einschränkungen/Konflikten bei der weiteren Familienplanung führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen