Identifikation von seltenen und penetranten Genmutationen für die bikuspide Aortenklappe

• Antragsteller: Professor Dr. Peter Krawitz; Professor Dr. Markus M. Nöthen; Professor Dr. Salim Seyfried
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458896325

Die bikuspidale Aortenklappe (BAV) ist der häufigste angeborene Herzfehler und führt im weiterem Leben zur Aortendissektion, Aortenklappenstenose und Aorteninsuffizienz, die eine erhebliche Ursache für die Morbidität und Mortalität sind. Ätiologisch handelt es sich bei der BAV um ein heterogenes Erscheinlungsbild, an deren Ausprägung häufige Risikovarianten mit geringen Effektstärken und seltene Mutationen mit großen Effektstärken beteiligt sind. Die Antragsteller haben das Forschungsnetzwerk GUARD aufgebaut (www.guard-net.de). Über GUARD haben sie Zugang zur größten Biobank Europas mit DNA-Proben von > 1.000 BAV-Patienten, die klinisch detailliert phänotypisiert sind. Die Proben wurden vor kurzem einer genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) zugeführt, wodurch erste genetische BAV-Risikovarianten gefunden werden konnten, die in der Allgemeinbevölkerung häufig sind. Die Ergebnisse der GWAS werden gegenwärtig am Zebrafisch funktionell charakterisiert, einem gut etablierten Tiermodell für Untersuchungen zur kardiovaskulären Entwicklung. Im Rahmen des beantragten Projekts möchten die Antragsteller das gesamte Spektrum von genetischen Veränderungen erfassen, die an der BAV-Entstehung beteiligt sind, und neue seltene sowie penetrante Genmutationen identifizieren. Hierfür möchten sie Whole-Exome-Sequenzierungen (WES) bei 500 BAV-Patienten von GUARD durchführen, die mit Fällen zusätzlich angeborener Herzfehler und/oder angeborener Herzfehler bei Verwandten ersten Grades angereichert sind. Anschließend soll die Bedeutung der aussichtsreichsten und neu identifizierten BAV-Krankheitsgene an den Proben der übrigen BAV-Patienten von GUARD und deren betroffenen Verwandten durch gezielte Sequenzierung bestätigt werden. Die detaillierten klinischen Patientendaten werden zudem ermöglichen, das phänotypische Spektrum genau zu erfassen, das durch die BAV-Krankheitsgene und -Mutationen verursacht wird. Durch den Einschluss von betroffenen Verwandten kann auch die Bedeutung der identifizierten BAV-Krankheitsgene im familiären Kontext untersucht werden. Abschließend möchten die Antragsteller die Effekte ausgewählter BAV-Krankheitsgene auf die Valvulogenese des kardialen Ausflusstraktes mit Hilfe umfangreicher Knock-down-Experimente am Zebrafisch funktionell untersuchen. Zusammenfassend werden die Ergebnisse des geplanten Projekts vertiefte Einblicke in die pathophysiologischen Mechanismen der BAV-Entstehung ermöglichen. Zudem soll das phänotypische Spektrum möglichst genau erfasst werden, das von den BAV-Krankheitsgenen und -Mutationen verursacht wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen