Einfluss von SARS-CoV-2 auf die Barrierefunktion des Atemwegsepithels

• Antragsteller: Professor Dr. Frank Kirchhoff; Privatdozent Dr. Oliver Wittekindt
• Fachliche Zuordnung: Pneumologie,Thoraxchirurgie ; Anatomie und Physiologie ; Virologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458685876

Glukokortikoide wie Dexamethason verringern die Sterblichkeit bei Covid-19 Patienten mit schwerem Krankheitsverlauf. Man vermutet, dass dies auf die immunmodulatorische Wirkung dieser Wirkstoffklasse zurückzuführen ist. Das Atemwegsepithel bildet die Oberfläche der konduktiven Atemwege und ist ein exponiertes Zielgewebe für SARS-CoV-2. Es bildet eine Barriere, die das Eindringen und die Verbreitung der Viren in den Organismus verhindert. Wichtig für diese Abwehrfunktion ist die zelluläre Integrität des Epithels, sowie eine Diffusionsbarriere, die den unkontrollierten Austausch von Soluten und Wasser verhindert. Diese Diffusionsbarriere wird von Tight Junction gebildet, die den Spalt zwischen benachbarten Epithelzellen abdichten. Eine Schädigung der Tight Junction z.B. in Folge einer Virusinfektion des Epithels beeinträchtigt die Barriere- und Abwehrfunktion des Epithels und ermöglicht die weitere Ausbreitung von SARS-CoV-2 im Organismus. Wir konnten zeigen, dass Glukokortikoide die Proteinorganisation der Tight Junction des Atemwegsepithels stabilisieren, indem Sie den Einbau von Claudin 8 in die Tight Junction begünstigen. Dies deutet darauf hin, dass neben der Modulation der Immunantwort auch die Stabilisierung der Tight Junction zur therapeutischen Wirkung der Glukokortikoide beiträgt. Die Ziele des Projekts sind: i) Den Effekt von SARS-CoV-2 auf die funktionellen und molekularen Eigenschaften der Tight Junction des Atemwegsepithels aufzuklären. ii) Den Einfluss von SARS-CoV-2 auf den transepithelialen Transport und die Volumenhomöostase der Atemwegsflüssigkeit aufzuklären. iii) Zu klären, ob Dexamethason Schädigungen der Tight Junction durch SARS-CoV-2 verhindert.Die Untersuchungen werden vornehmlich an einem in-vitro Modell des Atemwegsepithels durchgeführt werden. Es basiert auf primären human Lungenepithelzellen, die in einer für die Lunge typischen Air-Liquid-Interface Konfiguration kultiviert werden. Hierdurch lassen sich die zelluläre Zusammensetzung sowie funktionelle Eigenschaften des Atemwegsepithels nachstellen und analysieren. Die Effekte von SARS-CoV-2 auf die Tight Junction sind bisher kaum untersucht. Die geplanten Untersuchungen zum Einfluss der SARS-CoV-2 Infektion auf die Tight Junction und die Transportfunktion des Epithels können wesentlich zum Verständnis der SARS-CoV-2 induzierten Schädigung der Lunge und der Wirkung von Glukokortikoiden beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Dr. Peter Braubach