Molekulare Charakterisierung von SARS-COV-2-vermittelten Leberschäden

• Antragsteller: Dr. Pietro Scaturro
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2021 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458684684

COVID-19-Patienten weisen in erster Linie Infektionen des Respirationstrakts auf. Neben Lungenentzündung und akuter Atemnot entwickeln hospitalisierte Patienten jedoch häufig auch Multisystempathologien wie Nieren-, Leber- und Herzschädigungenbis hin zu Multiorganversagen. Ergebnisse mehrerer klinischer Studien legen nahe, dass SARS-CoV-2 einen Multiorgan-Tropismus mit einer hohen Affinität für Niere, Leber und Herz aufweist. Insbesondere die Leber erwies sich neben den Atemwegen als eines der Hauptangriffsziele für SARS-CoV-2 und weist häufig die höchste virale RNA-Konzentration nach der Lunge auf. Tatsächlich weist die Mehrzahl der Patienten bei der Aufnahme ins Krankenhaus Zeichen einer Leberschädigung auf, die mit nachteiligen klinischen Folgen, einschließlich der Verlegung auf die Intensivstation, der Notwendigkeit einer künstlichen Beatmung und einer erhöhten Mortalität, verbunden ist. Kürzlich haben wir in Leberproben von Autopsien von COVID19-Patienten mit schwerem Verlauf die subgenomische virale RNA von SARS-CoV-2 sowie Merkmale einer angeborenen Immunantwort identifiziert. Darüber hinaus ist ACE2 - der wichtigste zelluläre SARS-CoV-2-Rezeptor - in mehreren hepatischen Zelllinien, insbesondere in Cholangiozyten, hoch exprimiert. Insgesamt belegen diese Daten die aktive hepatische Replikation von SARS-CoV-2 und deuten darauf hin, dass Leberinfektionen signifikant zum schweren Verlauf der Krankheit beitragen. In jüngster Zeit haben mehrere Omics-Ansätze, einschließlich Methoden basierend auf Bottom-up-Massenspektrometrie,, das Wissen über die Pathophysiologie von COVID-19 erweitert. Jedoch fehlen analoge systemweite Untersuchungen an gut charakterisierten Patientenkohorten in einem Forschungs-- und Validierungsumfeld bisher völlig. Hierzu beabsichtigen wir, humane Autopsieproben in einem einzigartigen Verfahren aus modernsten Proteomik-Methoden kombiniert mit Tissue-Multiplex-Imaging zu analysieren, um die Signalwege und zentralen Wirtsproteine, die mit SARS-CoV-2-Leberinfektionen assoziiert sind, zu charakterisieren. In der Praxis zielt unser integrativer Ansatz darauf ab, ein umfassendes validierte Bild zu entwickeln, um COVID-19 induzierte Schädigungen auf Organebene zu verstehen. Auf diese Weise können wichtige klinische Anhaltspunkte mit enormem therapeutischem Potenzial zur Behandlung von schweren SARS-CoV-2-Infektionen geliefert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich: Professor Victor G. Puelles, Ph.D.