Rolle und therapeutisches Targeting von TREM2 bei der monozyten- /makrophagenabhängigen ischämischen Herzreparatur

• Antragsteller: Clement Cochain, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458539578

Die ischämische Herzkrankheit ist weltweit die häufigste Todesursache. Nach einem Myokardinfarkt kommt es zu einem Verlust von Herzgewebe und einem Wundheilungsprozess, der zur Bildung einer faserigen Narbe aber auch einem allmählichen, pathologischen Remodeling des Herzens mit Übergang zu einer Herzinsuffizienz führen kann. Um neue Therapiestrategien für Myokardinfarktpatienten zu entwickeln, ist ein genaues Verständnis dieser Mechanismen der Herzreparatur erforderlich. Die Entzündungsreaktion, die sich im ischämischen Herzen entwickelt, ist eine Hauptdeterminante für den Herzreparaturprozess. Insbesondere infiltrieren zirkulierende Monozyten das Herz nach dem Infarkt, wo sie sich in Makrophagen mit einer doppelten Rolle bei der Herzreparatur differenzieren: diese verstärken den entzündungsbedingten Gewebeschäden, erfüllen aber auch Funktionen, die für die Gewebereparatur erforderlich sind (wie z.B. die Entfernung toter Zellen, Neovaskularisation). Daher ist es wichtig, die Mechanismen zu identifizieren, über die die Gewebereparaturkapazitäten von Monozyten/Makrophagen gefördert und gleichzeitig deren pathologischen Funktionen gehemmt werden können. Kürzlich haben wir die Genexpressionssignatur von Monozyten/Makrophagen im Modell des experimentellen Myokardinfarktes charakterisiert und die Expression des Zelloberflächenrezeptors TREM2 (Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells-2) als Marker für Monozyten/Makrophagen mit einem reparativen Genenexpressionsprofil identifiziert. Eine Aktivierung von TREM2-Signalkaskaden wurde in pathologischen Kontexten (z.B. Neurodegeneration) beobachtet, hemmt die proinflammatorische Aktivierung der Makrophagen und fördert Funktionen wie die Phagozytose und das Überleben der Zellen. Wir stellen daher hier die Hypothese auf, dass TREM2 die Gewebeschutzfunktionen von Monozyten/Makrophagen im ischämischen Herzen fördert und ein Ziel für die therapeutische Immunmodulation bei ischämischer Herzreparatur darstellt. Unter Verwendung von Mausmodellen mit TREM2-Defizienz und Funktionsverlust werden wir die Rolle von TREM2 bei der Monozyteantwort auf einen Myokardinfarkt untersuchen und insbesondere den Einfluss von TREM2 auf die Produktion, den Phänotyp und die Rekrutierung von Monozyten im ischämischen Herzen analysieren. Wir werden zudem die Rolle von TREM2 bei der Differenzierung von Monozyten in Makrophagen analysieren und die Interaktion von Makrophagen mit anderen Herzzelltypen untersuchen. Schließlich werden wir die Hypothese prüfen, dass die Aktivierung von TREM2 mit einem aktivierenden anti-TREM2 Antikörper die Gewebeschutzfunktionen von Monozyten/Makrophagen steigert und damit die Herzreparatur verbessert. Zusammengefasst wird dieses Projekt eine detaillierte Charakterisierung der Rolle von TREM2 bei der Monozyten-/Makrophagen vermittelten Herzreparatur liefern und den konzeptuellen Nachweis erbringen, ob TREM2 ein neues therapeutisches Ziel für die Immunmodulation der ischämischen Herzreparatur darstellt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen