Zyklische Nukleotide als Sekundäre Botenstoffe in Antiviraler Immunität und Entwicklungsbiologie

• Antragstellerin: Professorin Dr. Carina de Oliveira Mann
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Strukturbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 458004906

Zyklische Nukleotide sind in ihrer Funktion als sekundäre Botenstoffe in allen Organismen für die Regulation von Signalwegen von zentraler Bedeutung. Hierbei sind sie in zahlreichen biologischen Prozessen involviert, welche von Biofilmbildung, Motilität, Zelldifferenzierung und Antworten gegen Phagen in Bakterien, bis hin zu antiviralen Immunantworten in Eukaryonten reichen. In Menschen ist lediglich das zyklische Dinukleotid zyklisches 2´–5´ GMP 3´–5´ AMP (2´3´-cGAMP) beschrieben. Die Synthese von cGAMP durch den DNA Immunrezeptor cGAS führt über das Adapterprotein STING zu der Produktion von Typ I Interferonen und proinflammatorischen Zytokinen. Als Medikament eingesetzt, zeigen 2’3’ cGAMP und seine Analoga nicht nur Inhibition von Tumorwachstum, sondern auch verbesserte Überlebensraten bei Tumoren, welche resistent gegenüber Checkpoint Blockaden sind. Ihr therapeutisches Potential in Kombination mit der Vielzahl an biologischen Funktionen, welche mit zyklischen Nukleotiden assoziiert sind, heben die Bedeutung der Entdeckung neuartiger zyklischer Dinukleotide in Menschen hervor. Zyklische Dinukleotide werden durch Enzyme synthetisiert, welche der Überfamilie der Nukleotidyltransferasen (NTasen) angehören. Diese sind streng reguliert und in biologischen Prozessen während Infektionen und Entwicklung involviert. Leider wird unser Wissen über viele Unterfamilien dieser NTasen dadurch beschränkt, dass in vielen Fällen der für enzymatische Aktivität zwingend erforderliche Ligand, nicht bekannt ist. Unsere Strategie, um neue zyklische Dinukleotide zu identifizieren umfasst die Analyse der molekularen Funktion von NTasen im Kontext von a) Immunantworten während viraler Infektion und b) während der Entwicklung, um Zelldifferenzierung als Stimulus für die Induktion von NTasen Aktivität zu nutzen. Unsere Ergebnisse werden neue Grundlagen für die Erforschung von zyklischen Dinukleotiden als sekundär Botenstoffe legen und Immun verwandte und weitere Bereiche der Humanbiologie nachhaltig beeinflussen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen
• Großgeräte: FPLC