Tubulusprotektion durch Inhibition der HIF-Asparaginhydroxylase

• Antragsteller: Dr. Steffen Grampp
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 457315198

Die akute Nierenschädigung (bzw. acute kidney injury, AKI) hat eine steigende Inzidenz. Im AKI führen der reduzierte Blutfluss und die dadurch reduzierte Sauerstoffversorgung zu einer Gewebehypoxie und letztendlich zum Zelltod vor allem des Tubulusepithels. Bisher gibt es keine spezifischen pharmakologischen Therapieansätze für ein AKI. Es gibt allerdings eine Vielzahl an Studien, die in Tiermodellen des AKI zeigen konnten, dass die präkonditionierende Stabilisierung der Hypoxie induzierbaren Transkriptionsfaktoren (HIF) in renalen Tubulusepithelzellen, einer geringeren Schädigung und verbesserten Nierenfunktion führte. Die komplexe Regulation umfasst dabei unter anderem Signalwege aus dem Bereich des Metabolismus, der Angiogenese und des Zellzyklus. Die Einführung von HIF stabilisierenden Medikamenten zur Anämietherapie in Patienten mit chronischer Nierenerkrankung zeigt das immense therapeutische Potential dieses Signalweges für die Nephrologie auf. Diese neuen Medikamente sind Prolylhydroxylaseinhibitoren (PHDI), die jedoch nur in der Lage die HIF-Stabilität zu beeinflussen, ein zweiter Mechanismus der die HIF-Aktivität über das Enzym FIH reguliert und somit die volle Stärke der protektiven HIF-Antwort reguliert, wird nicht beeinflusst. Dieses Projekt hat zum Ziel, die Wirkung und Signalwege einer kurzzeitigen Anwendung von PHD und FIH Inhibitoren in humanen renalen Tubuluszellen und im Rahmen eines experimentellen AKI zu analysieren. Hierbei soll sowohl die HIF-Stabilität als auch HIF-Aktivität beeinflusst werden, um eine maximale HIF-Antwort und somit ggf. eine stärkere Organprotektion zu erzielen. Unter Verwendung moderner Sequenzierungsverfahren sollen genomweite Bindestellen von HIF und die transkriptionelle Antwort speziesübergreifend analysiert werden, um potentielle Kandidatenmechanismen zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Großbritannien
• Kooperationspartner: Professor Dr. Peter J Ratcliffe