Die Gesamtrolle von NFAT für die Entwicklung und Funktion konventioneller und regulatorischer T-Zellen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Friederike Berberich-Siebelt
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 456615866

In T-Zellen wird die Aktivierung, d.h. die Kerntranslokation von Nuclear factor of activated T-cells (NFAT) vornehmlich über T-Zellrezeptor (TCR)- und nachfolgender Kalzium abhängiger Signaltransduktion vermittelt. Anders ausgedrückt setzt insbesondere NFAT Antigenspezifität und TCR-Affinität / -Avidität um. NFAT benennt eine Transkriptionsfaktorenfamilie, von deren kalziumregulierten Mitgliedern NFATc1, NFATc2 und NFATc3 in Lymphozyten exprimiert werden. Bis heute haben Mäuse, die einzel- oder doppelt-defizient für individuelle Mitglieder sind, viele Einsichten in deren spezifische Funktionen in konventionellen (Tcon) und regulatorischen (Treg) T-Zellen erbracht. Außerdem gaben Mäuse, deren Kalziumsignalweg geblockt oder verändert wurde, Hinweise auf die globale Rolle von NFAT, wobei aber nie genau zwischen NFAT und anderen kalziumregulierten Ereignissen unterschieden werden konnte. Deshalb schlagen wir hier vor, Nfatc1fl/fl.Nfatc2―/―.Nfatc3fl/fl.Cd4cre (TKO.Cd4cre) und Nfatc1fl/fl.Nfatc2―/―.Nfatc3fl/fl.FIC (TKO.FIC) Mäuse zu untersuchen. Diesen Mäusen fehlt damit NFAT in αβ Tcon bzw. in Foxp3+ Tregs.Zu unserer anfänglichen Überraschung waren die erste Nachkommen deutlich beeinträchtigte Mäuse, die kleiner blieben und frühzeitig starben. Sowohl TKO.Cd4cre, wie auch TKO.FIC litten an Lymphadenopathie, Splenomegalie mit Eosinophilie und Entzündungen zahlreicher anderer Organe. Es scheint, dass die thymische Selektion in TKO.Cd4cre-Mäusen verändert ist, was zu ungewöhnlichen Subpopulationen im Thymus und der Peripherie, aber kaum zu Tregs führte. In TKO.FIC dagegen konnten sich Tregs in normaler Anzahl entwickeln, so dass wir nun die Hypothese aufstellen, dass komplett NFAT-defiziente Tregs nicht alle Effektorfunktionen ausüben können. Mit den vorgeschlagenen Experimenten wie (sc)RNA-Sequenzierung, umfangreichen zytometrischen und immunhistologischen Analysen sowie Knochenmarkschimären hoffen wir die jeweiligen Phänotypen genau zu beschreiben, um die Gesamtrolle von NFAT in Tcon und Treg zu verstehen. Solches Wissen sollte am Ende auch das Design therapeutischer Manipulationen bezüglich des TCRs und seiner Signaltransduktion unterstützen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen