Die funktionelle Rolle des YAP/TAZ Antagonisten Trps1 in der Brustdrüse

• Antragsteller: Dr. Björn von Eyss
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 456324919

Brustkrebs zählt zu den häufigsten Krebsformen auf der Welt und pro Jahr werden mehr als eine Millionen Menschen weltweit mit dieser Tumorart diagnostiziert. Der Ursprungsort von Brustkrebs sind die beiden Hauptzelltypten der Brustdrüse: die basalen und luminalen Zellen. Es ist bekannt, dass Defekte der Zellidentität dieser beiden Zelltypen ein frühes Stadium der Tumorentstehung darstellen, sodass diese Defekte auftreten bevor der Tumor etabliert ist. Demzufolge wird uns das molekulare Verständnis dieser Differenzierungsprozesse ein genaueres Bild über die Entstehung von Brustkrebstumoren ermöglichen.Vorige Studien konnten zeigen, dass YAP/TAZ als die Koaktivatoren des Hippo Signalwegs, die Differenzierung von Brustepithelzellen hin zur basalen Linie permanent reprogrammieren kann. Unser Labor hat kürzlich den transkriptionellen Repressor Tricho-rhino-phalangeal syndrome 1 (Trps1) als neuen Negativregulator der YAP/TAZ Aktivität in Brustkrebszellen identifizieren können. Trps1 reprimiert die Aktivität von YAP/TAZ dadurch, dass dieser Transkriptionsfaktor an die gleichen genomischen Stellen wie YAP/TAZ bindet und dort deren Aktivität durch die Rekrutierung von Korepressoren vermindert.Aufgrund der postnatalen Letalität von Trps1-defizienten Mäusen und des Fehlens eines konditionalen Trps1 Mausmodells, konnte die Rolle von Trps1 in der adulten Maus bisher nicht untersucht werden. Unser Labor hat nun ein Trps1-Mausmodell entwickelt, welches es uns nun ermöglicht die Trps1-Expression in der erwachsenen Maus zu eliminieren und zwar in einer reversiblen Art und Weise. Mit dieser neuartigen Mauslinie werden wir in der Lage sein, die Auswirkungen auf das Differenzierungspotenzial der Brustdrüse nach Trps1-Verlust und den Effekt auf die YAP/TAZ-Aktivität zu untersuchen und zu adressieren, ob eine transiente Trps1-Depletion in der Lage ist, Zellen ähnlich der transienten YAP/TAZ-Induktion, umzuprogrammieren. Durch eine Kombination von diversen in vivo Experimenten - wie z.B. lineage tracing - und hochmodernen NGS-basierten Methoden (scRNA-Seq, ATAC-Seq u.a.) werden wir die genaue molekulare Funktion von Trps1 in der Brustdrüse aufklären.Durch unsere Arbeiten erhoffen wir uns ein besseres molekulares Verständnis der Differenzierungsvorgänge in der Brustdrüse und somit wichtige Einblicke in Fehlfunktionen dieser Vorgänge, welche den Weg für eine Tumorentstehung ebnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen