Charakterisierung und phänotypische Beschreibung von Plasmazellen im primären Sjögren Syndrom

• Antragsteller: Dr. Tobit Steinmetz
• Fachliche Zuordnung: Klinische Immunologie und Allergologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 456067883

Autoimmunerkrankungen gehören zu den häufigsten Krankheiten und teilen das Merkmal eines immunologischen Bruchs der Toleranz, der zu einer Aktivierung gegen körpereigene Strukturen führt. Das primäre Sjögren Syndrom (pSS) betrifft typischerweise Speichel- und Tränendrüsen durch lymphatische Infiltrate und zerstörtes Gewebe. Eine weitere Komplikation des pSS besteht in Autoantikörpern, die gegen Drüsen-spezifische Antigene gerichtet sind. Die entsprechenden Plasmazellen können in entzündeten Geweben gehäuft und mit verstärktem Wechsel zum IgG Isotyp beobachtet werden. Darüber hinaus ist wenig über Drüsen-ansässige Plasmazellen bekannt. Da eine Rituximab-Behandlung die längerfristige Antikörperzusammensetzung nicht ändert und CXCL12 und IL-6 produzierende Zellen in Nachbarschaft zu Plasmazellen in diesen Drüsen beobachtet wurden, ist die Existenz von Knochenmark-ähnlichen Plasmazell-Überlebensnischen in pSS wahrscheinlich, aber bisher nicht erforscht. Wir postulieren die Hypothese, dass neben ektopischen Keimzentren auch Plasmazell-Überlebensnischen in sekretorischen Drüsen von pSS Patienten vorhanden sind und die Sekretion von Autoantikörpern und immun-regulatorischen Zytokinen durch phänotypisch unterscheidbare Plasmazellen ermöglichen. Daraus resultierend erwarten wir in pSS und gesunden Individuen unterschiedliche Subtypen von Plasmazellen, die in Knochenmark-ähnlichen Überlebensnischen lokalisiert sind, zu finden.Zur Überprüfung werden drei unabhängige Ziele verfolgt. Erstens wird der Phänotyp von Plasmazellen in diagnostischem Material von pSS Patienten und gesunden Individuen analysiert, indem Oberflächen-, intrazelluläre und sekretorische Merkmale und Sequenzierung von Einzelzellen von Plasmazellsubpopulationen quantifiziert werden. Zweitens werden potentielle Überlebensnischen für langlebige Plasmazellen in exokrinen Drüsen von pSS Patienten mittels Färbung von Rezeptor/Ligand-Paaren identifiziert, die in anderen Plasmazellnischen wie dem Knochenmark als relevant beschrieben wurden. Drittens wird die Wirkung einer immun-modulatorischen Behandlung innerhalb einer klinischen Studie auf Plasmazellen von pSS Patienten mit besonderem Fokus auf pro- und anti-inflammatorische Funktionen genutzt, um eine Korrelation zwischen klinischem Verlauf und Plasmazellfunktionen in pSS zu untersuchen. Dies wird unterstützend in einem Zellkulturansatz genauer untersucht. Forschungen an vergleichbaren Erkrankungen wie SLE haben einen wichtigen Einfluss von Plasmazellen auf den Verlauf von Autoimmunerkrankungen gezeigt. Dieses vorgeschlagene Projekt beabsichtigt Subpopulationen von Plasmazellen in exokrinen Drüsen von pSS Patienten im Detail zu phänotypisieren, zu klären, ob sich diese in Überlebensnischen befinden, und ihren Beitrag zur Erkrankung genauer zu verstehen. Entsprechend nehmen wir an, dass diese Erkenntnisse helfen werden die Behandlung, die Verfolgung des Verlaufs oder die Diagnose des primären Sjögren Syndroms zu verbessern.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Niederlande
• Gastgeber: Professor Dr. Frans Kroese