Die Rolle der EPS8-vermittelten RAC-Aktivierung bei der krankheitsbedingten Proteinaggregation

• Antragsteller: Professor Dr. David Vilchez
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 455072713

Altern erhöht das Risiko neurodegenerativer Erkrankungen, die mit Proteinaggregation einhergehen, wie amyotrophe Lateralsklerose (ALS), Huntington, Parkinson und Alzheimer. Die Entdeckung alterungsverlangsamender Mechanismen hat die molekulare Gerontologie revolutioniert und bietet die Möglichkeit Arznei zur Verhinderung altersbedingter Erkrankungen zu entwickeln. Die dem Altern zugrundeliegenden Mechanismen, und ihre Auswirkungen auf altersbedingte Krankheiten werden jedoch erst enträtselt. Im Rahmen der vorherigen DFG-Förderung fanden wir eine altersbedingte Umstrukturierung des ubiquitinierten Proteoms, die durch Langlebigkeitsparadigmen wie reduzierte Insulinsignalisierung und Ernährungszufuhr verbessert wurde. Alterung führte zu einem globalen Verlust der Ubiquitinierung, ausgelöst durch hohe Deubiquitinase(DUB)-Aktivität. Da Proteine durch Ubiquitinierung zur Erkennung durch das Proteasom markiert werden, ergab sich die Frage, ob Defizite beim Proteinabbau Langlebigkeit beeinflussen. Durch Daten aus Würmern mit defektem Proteasom konnten wir proteasomale Proteine identifizieren, die mit Alterszunahme durch verminderte Ubiquitinierung und Abbau ansteigen. Die Senkung altersdysregulierter Proteine erhöhte die Lebensdauer, während die Verhinderung ihres Abbaus jene verkürzte. Unter diesen Proteinen fanden wir das IFB-2-Zwischenfilament und den EPS-8-Modulator der RAC-Signalgebung. Während hohe IFB-2-Spiegel die Darmintegrität senkten, führte die Erhöhung von EPS-8 zu einer Hyperaktivierung von RAC in Muskeln und Neuronen sowie zu Veränderungen des Aktin-Zytoskeletts und der Proteinkinase JNK. Eine Frage, die sich aufwirft, ist ob regulatorische Proteine, die dem proteasomalen Abbau im Alter entgehen, eine Rolle bei der Entwicklung altersbedingter Erkrankungen spielen, die mit Proteinaggregation einhergehen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Verringerung der EPS-8/RAC-Signalisierung, nicht aber von IFB-2, die Aggregation von Proteinen verhindert, die mit neurodegenerativen Krankheiten wie Chorea Huntington und ALS in Krankheitsmodellen von C. elegans in Verbindung stehen. In diesem Verlängerungsantrag schlagen wir vor, die Auswirkungen von EPS-8/RAC auf krankheitsbedingte Proteinaggregation und die resultierenden physiologischen Folgen mit verschiedenen C. elegans- und menschlicher Zellmodellen zu definieren. Dann werden wir definieren, ob ein hyperaktivierter EPS8/RAC-Signalweg die Proteinaggregation durch seine Rolle bei der Aktin- und/oder JNK-Regulierung moduliert. Schließlich werden wir DUBs definieren, die den proteasomalen Abbau von EPS-8 deubiquitinieren und unterdrücken. Unsere Daten deuten darauf hin, dass die Ausschaltung von USP4, einem DUB, der mit dem Alter hochreguliert wird, die positiven Auswirkungen der Senkung des EPS8/RAC-Signals in C. elegans und menschlichen Zellen phänokopiert. Unsere Ergebnisse könnten zu konvergierenden therapeutischen Ansätzen für verschiedene altersbedingte neurodegenerative Erkrankungen führen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen