Totalsynthese und semi-synthetische Derivatisierung von [13]Cytochalasanen

• Antragsteller: Professor Dr. Philipp Klahn
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 438841444

Die Naturstofffamilie der Cytochalasane umfasst eine strukturell sehr diverse Gruppe von Polyketid-Aminosäure-Hybridmetaboliten aus Pilzen mit einem breiten Spektrum biologischer Funktionen. Kennzeichen der Cytochalasane ist ihre trizyklische Kernstruktur, in der ein größenvariabler Makrocyclus an ein bicyclisches Isoindolonsystem anelliert ist. Die elf bekannten Unterklassen der Cytochalasan-Naturstofffamilie unterscheiden sich in der Größe des anellierten Makrocyclus, dessen Oxidationsmuster, der inkorporierten Aminosäure sowie im Oxidationsmuster des Isoindolonsystems. In einigen Vertretern wird zusätzliche strukturelle Diversität durch Fusion des Makrocyclus zu polycyclischen Gerüsten erreicht, und sogar nicht makrocyclische Cytochalasane sind beschrieben. Trotz aller verfügbaren biologischen Daten zu Cytochalasanen fehlt bisher ein umfassendes Bild der Struktur-Aktivitäts-Beziehungen für spezifische Aktivitäten oder auch für die Korrelation von Strukturmotiven der Cytochalasan-Unterklassen und den verschiedenen von ihnen andressierten biologischen Zielstrukturen. Obwohl mehrere Totalsynthesen für spezifische Vertreter von Cytochalasan-Unterklassen veröffentlicht wurden, gibt es keinen synthetischen Zugang zur Unterklasse der [13]Cytochalasane. Die Verfügbarkeit von natürlichen Cytochalasanen begrenzt, weshalb nur vereinzelt semi-synthetische Derivatisierungsstudien, beschränkt auf [11]Cytochalasane, durchgeführt wurden. Es gibt somit keine umfassenden synthetischen Studien an [13]Cytochalasanen, die Struktur-Aktivitäts-Beziehungen der eingebauten Aminosäure, der Oxidationsmuster oder der Makrocyclusgröße für spezifische biologische Aktivitäten oder die Selektivität für bestimmte Aktivitäten untersuchen. In Anbetracht der Biosynthese von Cytochalasanen, kann zudem angenommen, dass in der Natur formal fehlende Unterklassen existieren, die aus biosynthetischer Sicht gebildet werden könnten, bisher aber noch nicht aus natürlichen Quellen isoliert wurden. In der Cytochalasan-Naturstofffamilie könnten somit noch mehr verborgene biologische Aktivität zu entdecken sein.Im Rahmen des vorliegenden Projekts sollen zum einen durch Fermentation aus natürlichen Quellen erhaltene [13]Cytochalasane semi-synthetisch modifiziert werden und zum anderen soll ein effizienter, konvergenter und variabler synthetischer Zugang zur Unterklasse der [13]Cytochalasane über eine Late-Stage Derivatisierungsstrategie entwickelt und zur Synthese diverser [13]Cytochalasan-Derivate eingesetzt werden. Ferner soll auf Basis der entwickelten Synthese die formal fehlenden Unterklasse der 23-Oxa-[13]cytochalasane synthetisch erschlossen. So sollen geeignete [13]Cytochalasan-Derivate für die biologischen Evaluation, Zielstruktur-Identifikation und Bildgebung zur Verfügung bereitgestellt und systematische umfassende SAR-Studien für spezifische biologische Aktivitäten durch verschiedene Partner innerhalb und ausserhalb der geplanten DFG-Forschergruppe CytoLabs ermöglicht werden.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5170: CytoLabs – Systematische Untersuchung und Ausbeutung von Cytochalasanen
• Internationaler Bezug: Schweden