Funktionelles und molekulares Profiling der Zellvielfalt und -identität im zentralen auditorischen System: Patch-seq in einem Schalllokalisations-Kern

• Antragsteller: Professor Dr. Eckhard Friauf
• Fachliche Zuordnung: Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 453200059

Das Gehirn ist wie ein Kaleidoskop. Es besteht aus unzähligen Zellen, die sich in ihrer Form und Funktion stark unterscheiden. Um Gehirnfunktionen zu verstehen, ist ein umfassendes Wissen über die Zelltypen zwingend erforderlich. Allerdings ist unser Wissen über die Zellvielfalt und -identitäten bei weitem nicht vollständig. Dieses Projekt wird die biophysikalischen, anatomischen und genetischen Determinanten aufribbeln, die der neuronalen Heterogenität in der Lateralen Superioren Olive (LSO) zugrunde liegen. Die LSO ist ein prominentes Integrationszentrum im auditorischen Hirnstamm von Säugern und an der Schalllokalisation beteiligt. Mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung über die Patch-seq-Methodik zielen wir darauf ab, neuronentyp-spezifische molekulare Signaturen zu entdecken und einen umfangreichen Zelltyp-Atlas mit genomweiten Expressionsdaten zu erstellen. Wir gehen davon aus, dass die funktionelle und anatomische Zell-zu-Zell-Variabilität kausal durch Unterschiede im Transkriptom widergespiegelt wird. Unsere Einzelzell-Analysen werden eine unbefangene Sicht auf die mRNA in einem gegebenen Neuron erbringen. Die unüberwachte explorative Datenanalyse wird daher ein Hauptteil unseres bioinformatischen Ansatzes sein. Wir erwarten, das Spektrum an Neuronentypen in der LSO zu erweitern, indem wir bislang unentdeckte Subpopulationen finden. Unser Projekt wird auch gezielt hypothesengetriebene Ansätze fahren. Wir postulieren, dass biophysikalische Parameter mit Markergenen korrelieren (z.B. ein niedriger Eingangswiderstand). Ein weiteres Beispiel sind Membranzeitkonstanten, die für die synaptische Integration - und damit für einen äußerst wichtigen Aspekt der Schalllokalisation - ausschlaggebend sind. Wir postulieren ferner, dass die Expression von physiologierelevanten Genen entlang der Tonotopieachse in der LSO unterschiedlich - und mit teils gegenläufigen Gradienten - erfolgt. Die Transkriptomanalysen werden durch histologische und elektrophysiologische Untersuchungen ergänzt. Unser Antrag wird zusammen mit einem Antrag von Felix Felmy im Format eines ‚Antragspakets‘ eingereicht. Die Zusammenarbeit erlaubt, unsere Datensätze aus der LSO mit Felmys Datensätzen aus einem anderen auditorischen Hirnstammkern (dem INLL) zu kombinieren und in einer Metaanalyse gemeinsam zu vergleichen und zu beurteilen. Zusammenfassend will unser Projekt durch die Korrelation von genomweiten Expressionsprofilen mit dem funktionellen Phänotyp von Einzelzellen substantiell dazu beitragen, ein umfassenderes Verständnis der funktionellen Organisation des Zentralen Auditorischen Systems zu erwerben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen