Mechanismen zur Kontrolle von pro-inflammatorischen Mastzellfunktionen und ihre Auswirkungen auf chronische Lebererkrankungen und Hepatozelluläres Karzinom

• Antragsteller: Professor Dr. Michael Huber; Professor Dr. Christian Liedtke; Dr. Steffen Klaus Meurer; Professor Dr. Ralf Weiskirchen
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 452602471

Mastzellen (MCs) sind hämatopoetische Zellen der myeloiden Entwicklungslinie, die an Prozessen der angeborenen und adaptiven Immunität beteiligt sind. MCs sind vor allem für ihre nachteilige Rolle im Rahmen von allergischen Erkrankungen bekannt. Darüber hinaus sind sie an Prozessen der Wundheilung, der Angiogenese und der Modulation des Tumorwachstums beteiligt.Aktuelle Daten deuten auf eine bislang wenig verstandene Funktion von MCs bei der Initiation sowie Progression von Lebererkrankungen, wie beispielsweise der Leberfibrose und dem hepatozellulären Karzinom (HCC), hin. Das HCC ist ein primärer Leberkrebs, der als Folge von chronischer Leberentzündung, Fibrose und Leberzirrhose entsteht. Diese pathogene Sequenz wird durch lösliche Mediatoren wie beispielsweise TGF-β gesteuert, die als Ergebnis komplexer Wechselwirkungen zwischen verschiedenen residenten (Hepatozyten, hepatische Sternzellen) und infiltrierenden Zellen (wie MCs) freigesetzt werden. Darüber hinaus haben wir kürzlich gezeigt, dass für die Initiation von Leberkrebs der Zellzyklusmediator Cyclin E1 essentiell ist.Unsere vorläufigen Daten weisen auf wichtige Beiträge der Zellzyklusmaschinerie und der TGF-β1-abhängigen Signalwege für die MC-Biologie im Allgemeinen, aber auch in der Leber hin. Wir haben zum Beispiel nachgewiesen, dass Cyclin E1 auch an der MC-Differenzierung und der MC-abhängigen Expression von pro-inflammatorischen Zytokinen wie dem Interleukin-6 beteiligt ist. Außerdem haben wir gezeigt, dass die MC-Differenzierung und ihre Effektor-Funktionen durch den TGF-β1-Co-Rezeptor Endoglin (ENG) modifiziert werden. Zusammengefasst weisen unsere derzeitigen Erkenntnisse darauf hin, dass Cyclin E1- und TGF-β-abhängige Signale für die ordnungsgemäße Funktion der Mastzellen und für die Hepatokarzinogenese erforderlich sind. Das übergeordnete Ziel dieses Antrags ist eine umfassende Analyse der Zellzyklus- und TGF-β-abhängigen Mechanismen in MCs im Kontext von chronischen Lebererkrankungen. Dieses aktuelle Thema soll von einer Expertengruppe mit synergistischer Expertise in den Bereichen Mastzellbiologie (Huber), Zellzyklusregulation (Liedtke), TGF-β-Signalwege (Weiskirchen/Meurer) und Tiermodelle für Lebererkrankungen (Liedtke/ Weiskirchen/ Meurer) bearbeitet werden.Hierfür schlagen wir vor, die Beteiligung von Zellzyklusmediatoren und TGF-β-abhängigen Signalmolekülen im Verlauf der Entwicklung, Differenzierung und Aktivierung von MCs zu untersuchen. Darüber hinaus werden wir neuartige Mausmodelle entwickeln, welche die Bildgebung, die Depletion sowie die Modulation von MCs ermöglichen. Abschließend werden wir die Rolle von E-Cyclinen und ENG für den Verlauf chronischer Lebererkrankungen sowie für die Leberkrebsentstehung aufklären.Das Projekt wird unser Wissen über die Biologie von Mastzellen und von speziellen Mastzellfunktionen erheblich erweitern und die Identifikation von neuen Zielstrukturen für die Behandlung von Leberkrebs ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen