Der nächste Schritt in der personalisierten Onkologie - Die Eignung globaler miRNA Expressionsmuster als universelle Biomarker zur Krebstherapie

• Antragsteller: Dr. Alexander Wurm
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 452587293

Krebs umfasst eine Gruppe heterogener Neoplasien mit ähnlichen Phänotypen: Eine gestörte Zelltodkaskade führt zur Anreicherung unreifer, oftmals stark proliferativer Tumorzellen im Gewebe. Obwohl die molekularen Ursachen dafür bereits intensiv erforscht wurden, versteht man sie bis heute nicht ausreichend.In den letzten Jahren gab es zunehmend Hinweise auf molekulare Ähnlichkeiten verschiedener Tumorentitäten und eine daraus resultierende Anpassung der Therapien. Das neu entstandene Feld der „zielgerichteten Therapien“ steckt aber nach wie vor in den Kinderschuhen, da oftmals geeignete Biomarker fehlen. Dazu kommt die Tatsache, dass diese Biomarker sehr häufig den Erfolg einzelner Therapien beeinflussen können, nicht jedoch die optimale Medikation für jeden individuellen Tumorpatienten vorhersagen können. Obwohl die Entwicklung neuer Hochdurchsatz Methoden nun die simultane Messung mehrerer Biomarker auf DNA, RNA oder Protein Ebene ermöglichst, fehlen leider vielfach entweder die nötige Sensitivität oder Spezifität. Als Folge rezidivieren viele Patienten oder entwickeln Therapieresistenzen. Demnach ist die Suche nach neuen Markern für den Erfolg von zielgerichteten Behandlungen essentiell.MicroRNAs (miRNAs) sind kleine nicht-kodierende RNAs, welche viele physiologische und pathologische Prozesse beeinflussen. Sie wurden intensiv beforscht und scheinen sich wider Erwarten nur bedingt als direkte therapeutische Ziele zu eignen. Dem entgegen sind sie relativ stabil, wurden als potentielle prognostische Biomarker beschrieben und können mit Hilfe moderner Techniken sehr spezifisch gemessen werden. Es hat sich zudem gezeigt, dass miRNA Signaturen geeignet sind, um intrazellulär aktive Signalwege zu erkennen.In unseren Vordaten haben wir eine sehr präzise Methode entwickelt, anhand von miRNA Signaturen hyperaktive intrazelluläre Signalwege zu identifizieren. Wir konnten zeigen, dass diese Signaturen sogar einzelne essentielle Mitglieder dieser Signalwege vorhersagen können, welche durch bereits entwickelte Inhibitoren gehemmt werden können. Wir konnten die Effektivität dieser Methode in verschiedenen Tumordatensätzen und experimentell in einem Chemoresistenz Modell nachweisen. Zusätzlich konnten wir anhand von Patienten miRNA Signaturen zeigen, das spezifische Driver-Mutationen gezielt solche miRNAs ausschalten, welche deren wichtige Signalwege inhibieren würden.Wie hypothetisieren daher, dass miRNA Signaturen während der Krebsentstehung zielgerichtet einem Selektionsprozess unterliegen. Dadurch können sie direkt einzelne essentielle Proteine innerhalb von Signalwegen im reifen Tumor enttarnen und somit als Prädiktoren neuer therapeutischer Inhibitoren fungieren. Im vorliegenden Projekt möchten wir daher folgende Punkte untersuchen: 1) Die experimentelle Validierung der klonalen Selektion von miRNA Signaturen bei der Krebsentstehung und 2) die Eignung von miRNA Signaturen als prädiktive Biomarker für zielgerichtete Therapien.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen