Pathomechanismen von nativen Tränenproteinkomplexen bei der Erkrankung des trockenen Auges

• Antragsteller: Dr. Natarajan Perumal
• Fachliche Zuordnung: Augenheilkunde ; Biochemie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 452535756

Das trockenen Auges (TA) Syndrom des ist eine allotropische Dysfunktion des Tränenfilms. Obwohl die allgemeinen Veränderungen des Tränenproteoms gut untersucht sind, bleiben spezifische molekulare Veränderungen, die verschiedenen TA-Untergruppen zugeschrieben werden, weitgehend unbekannt. Unsere Vorstudien haben überzeugende Beweise dafür geliefert, dass die Pathogenese des TA mit Veränderungen in den Protein-Protein-Interaktionen der wichtigsten Tränenproteomkomplexe in ihrer nativen Konformation korrelieren. Daher zielt diese Studie darauf ab, die pathomechanistischen Signalnetzwerke und die native Proteomregulation in Tränen von TA-Untergruppen zu entschlüsseln, indem drei Haupthypothesen untersucht werden. Die erste Hypothese lautet, dass Tränenproteinkomplexe eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Homöostase des Tränenfilms bei Gesunden spielen und dass ihre Wechselwirkungen bei TA gestört sind. Diese Untersuchung wird die nativen Tränenproteinkomplexe in Gesunden charakterisieren und bestimmen, wie diese Komplexe in verschiedenen TA-Untergruppen kompromittiert werden. Als nächstes haben wir gezeigt, dass es inter-individuelle Proteomveränderungen in den Tränen von TA-Patienten gibt, die mit klinischen Merkmalen korrelieren. Daher lautet die zweite Hypothese, dass die Regulation der verschiedenen Proteinkomplexe in den TA-Untergruppen mit den klinischen Merkmalen und dem Schweregrad der Krankheit korrelieren. Diese Analyse wird die Korrelation zwischen den Expressionsprofilen nativer Tränenproteine und klinischen Attributen charakterisieren und tiefere Einblicke in die interindividuellen Variationen geben. Das Ergebnis wäre ein wichtiger Schritt zum weiteren Verständnis der Pathophysiologie von TA und würde gleichzeitig den Grundstein für eine personalisierte Medizin beim TA legen. Hyperosmolarität ist der wichtigste Initiationsfaktor, der bei TA-Patienten Entzündungen der Augenoberfläche, oxidativen Stress und Apoptose auslöst. Daher lautet die letzte Hypothese, dass die exogene Supplementation eines oder mehrerer nativer Proteinkomplexe auf der Augenoberfläche in der Lage sind, die normale Homöostase im Tränenfilm wiederherzustellen. In diesem Teilprojekt wird die potenzielle Schutz- und Regenerationsfunktion ausgewählter Proteine in Tränenkomplexen anhand einer Hornhautepithelzelllinie untersucht. Die Erkenntnisse aus dieser Studie sollen zukünftige Forschungsbemühungen bei der Entwicklung synthetischer therapeutischer Peptide erheblich erleichtern. Das letztendliche Ergebnis dieser Untersuchung soll das fehlende Bindeglied zwischen dem nativen Tränenproteom und der Aufrechterhaltung der Homöostase der menschlichen Tränenflüssigkeit aufklären, was für künftige translationale Bemühungen um ein verbessertes klinisches Management dieser Pathologie sowie die Entwicklung von Behandlungsparadigmen in einer stark personalisierten Weise von entscheidender Bedeutung sein wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen