Molekulare Landschaften und Mechanismen des plattenepithelialen Harnblasenkarzinoms

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Nadine Gaisa; Dr. Michael Rose
• Fachliche Zuordnung: Pathologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 452515298

Das reine Plattenepithelkarzinom (SCC) der Harnblase ist eine selten diagnostizierte Erkrankung, welche eine ungünstige Prognose sowie eingeschränkte Möglichkeiten einer erfolgversprechenden adjuvanten Therapie mit sich bringt. Man geht davon aus dass SCC in einer dynamischen, mehrstufigen Entwicklung aus den Vorläuferläsionen Plattenepithel-Metaplasie und Dysplasie hervorgehen. Die molekularen Mechanismen, die eine aberrante Differenzierung von Urothel- zu Plattenepithelzellen vorantreiben und zu aggressiven Tumoren führen können, sind jedoch bislang wenig verstanden. Trotz der Möglichkeiten der Hochdurchsatz-Sequenzierung und mittlerweile detailliertem Verständnis der molekularen Grundlagen verschiedener Krebsarten sind genomweite Daten zu reinen SCC der Harnblase bislang nicht erhoben worden. Insbesondere omics-Daten von präkanzerösen Läsionen fehlen in den verfügbaren Datenbanken gänzlich. Aus diesem Grund sammeln wir seit Jahren kryo-konserviertes Gewebe aus komplett aufgearbeiten Zystektomien (korrespondierende Proben von Patienten, bestehend aus Normal-Urothel, Metaplasie, teilweise Dysplasie und begleitendem SCC) um die molekularen Mechanismen der Phasenübergänge zwischen normalem Urothel zur Plattenepithelmetaplasie, Dysplasie und SCC zu untersuchen. Es soll eine integrative genomische (WES), transkriptomische (Affymetrix-Arrays) und epigenomische (Methylation-Arrays) Analyse durchgeführt werden, die vier Ansätze einschließt: 1) Eine individuelle und multidirektionale Analyse soll kooperative Interaktionen von DNA-Mechanismen (genomisch, epigenomisch) in einem Phasentransitions-spezifischen Kontext identifizieren, die ein differentielles Genexpressionmuster bedingen und in den mehrstufigen Prozess der Plattenepitheldifferenzierung und Malignisierung der Harnblase involviert sind. 2) Ein stringenter bioinformatisch-gestützter Prozess dient der Evaluation potentieller regulativer Mechanismen zwecks Selektion (epi-)genetischer Regulatorkandidaten. Diese werden zudem durch öffentlich zugängliche Datensätze (z.B. TCGA) und Literatur kreuzvalidiert werden, um Kandidatengene und/oder komplexe Signaturen von klinischer und funktioneller Bedeutung aufzudecken. 3) Eine experimentelle Validation in unabhängigen FFPE-Kohorten sowie Zelllinienmodellen soll eine weitere Bewertung der Kandidaten ermöglichen. 4) Darüber hinaus wird ein integrativer bioinformatischer Ansatz mit Prof. Schuppert („Computational Biomedicine“) und Prof. Wagner (Stem Cell Biology and Cellular Engineering“) angestrebt. Durch dieses Projekt werden wir neue Einblicke in die Karzinogenese von Plattenepithelkarzinomen gewinnen und potentielle Schlüsselfaktoren identifizieren, die zukünftig für tiefergehende, funktionelle in vitro und in vivo Studien zur Verfügung stehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen