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Projekt
Strukturelle und molekulare Grundlage von Schmerz und Schmerzrückbildung bei genetisch bedingten Neuropathien
Antragstellerinnen / Antragsteller
Professorin Dr. Cordula Matthies; Professor Dr. Mirko Pham
Fachliche Zuordnung
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Förderung
Förderung seit 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426503586
Neuropathischer Schmerz ist ein Hauptsymptom bei Patienten mit Polyneuropathie aufgrund einer Neurofibromatose Typ 1, 2 und 3 (NF1, NF2, NF3). Schmerz kann dabei sogar ohne makroskopische Tumore entstehen oder sich unter hoher Tumorlast zurückbilden. Die Pathophysiologie von NF-Schmerz und Schmerzrückbildung ist unbekannt. Wir fanden heraus, dass sich Neuropathien und neuropathische Schmerzen bei manchen Patienten durch mikrochirurgische Nervendekompression mittels Resektion oder Reduktion der makroskopischen Tumorlast behandeln lassen. Wir identifizierten eine Assoziation zwischen NF-Neuropathie und chirurgisch nicht behandelbaren, nicht tumorösen disseminierten Nervenfaszikel-Mikroläsionen. Diese wurden mittels MR-Neurografie quantifiziert, was die Erfassung großer anatomischer Regionen und die mikrostrukturelle Auflösung der Nervenfaszikel ermöglicht. Auch entwickelten wir MRT-Techniken zur hochauflösenden und funktionellen Darstellung lumbosakraler Spinalganglien (dorsal root ganglia, DRG). Hierbei fanden wir nicht-tumoröse DRG-Vergrößerungen bei NF2 als weitere, krankheitsspezifische Alteration, die NF2 sicher von NF3 differenziert. Mit Hilfe spezieller klinischer, elektrophysiologischer und histologischer Tests charakterisierten wir die Kleinfaserpathologie bei Schmerzsyndromen; zudem gelang uns die Entwicklung eines in vitro Testsystems mittels patienten-eigener sensibler Neurone aus pluripotenten Stammzellen. In NF-assoziierten Schwannomen fanden wir eine höhere Expression des Chemokin-Rezeptors CXCR4 als bei nicht-NF-assoziierten Schwannomen und gesunden Nerven, und eine hohe Korrelation mit funktioneller Neuropathie, was für die Relevanz von CXCR4 für die invasive Aktivität an der Tumor-Nerv-Grenze spricht. Unsere Hypothese lautet, dass NF-Schmerzen sich krankheitsspezifisch im NF-Subtypenspektrum entwickeln. Wir postulieren, dass die Variabilität der Schmerzrückbildung, mit oder ohne Therapie, mit nicht-tumorösen Mikroläsionen auf der postganglionären Ebene sowie pathomorphologischen oder funktionellen Alterationen im DRG assoziiert ist. Wir nehmen zudem spezifische genetische Alterationen in strukturellen oder funktionellen postganglionären oder ganglionären Läsionen an. Ziel ist 1) die Bestimmung morphologischer Parameter als potentielle Surrogatmarker für Schmerz und Schmerzrückbildung bei NF1, NF2, und NF3 durch Kombination klinischer Phänotypisierung mit umfassender hochauflösender Bildgebung; 2) die Erfassung molekularer Mechanismen der Schmerzentwicklung, -persistenz und -rückbildung bei NF durch die personalisierte Analyse von patienten-eigenen sensiblen Neuronen und Schwann-Zellkulturen. Unser Projekt kombiniert komplexe klinische Phänotypisierung mit moderner hochauflösender MR-Neurographie und zellulären, molekularen und elektrophysiologischen Methoden. Wir zielen auf die Erfassung klinischer Surrogatmarker für Schmerz und Schmerzrückbildung bei NF und die Entschlüsselung molekularer Mechanismen der Schmerzrückbildung ab.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
