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Projekt
Neuropathischer Schmerz induziert durch Caspr2 Autoantikörper: Pathogenese und Rückbildung
Antragstellerinnen
Privatdozentin Dr. Kathrin Doppler; Professorin Dr. Carmen Villmann
Fachliche Zuordnung
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Förderung
Förderung seit 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426503586
Autoantikörper gegen Proteine des spannungsgesteuerten Kaliumkanal-Komplexes (VGKC), speziell gegen das Contactin-assoziierte Protein 2 (Caspr2), und das Leucin-reiche Gliom inaktivierte Protein 1 (LG1), induzieren autoimmune Enzephalitiden und Neuromyotonien. Neuropathischer Schmerz wurde als ein charakteristisches Symptom bei Patienten mit Caspr2- und LG1-Autoantikörper-assoziierter Encephalitis beschrieben. Bei einigen Patienten ist neuropathischer Schmerz sogar das einzige Symptom. In diesem Projekt wollen wir die pathogenen Mechanismen, die zur Schmerzinduktion bei Caspr2-assoziierten Erkrankungen führen, aufklären. Diese Mechanismen bilden die Grundlage für die Entwicklung von effektiven Behandlungen zur Schmerzrückbildung.Unsere Hypothese ist, dass Caspr2, welches in sensiblen Nervenzellen exprimiert ist, einen wichtigen Mediator der Schmerzwahrnehmung darstellt. Im klinischen Teil des Projektes werden wir die Prävalenz von Anti-Caspr2 bei Patienten mit isoliertem neuropathischen Schmerz untersuchen und außerdem neuropathischen Schmerz in einer großen Kohorte von Anti-Caspr2-positiven Pateinten charakterisieren (WP 1). Der molekulare Teil des Projektes benutzt dorsale Wurzelganglienzellen (DRG) als möglichen Angriffspunkt für die Pathogenität von neuropathischem Schmerz bei Pateinten mit Caspr2 Autoantikörpern. Durch passiven Transfer von aufgereinigtem IgG von Anti-Caspr2-positiven Patienten in Ratten wollen wir Schmerzinduktion und -rückbildung sowie die Effekte der Anti-Caspr2-Autoantikörper auf die Proteinexpression und inflammatorische Zellantworten in vivo untersuchen (WP 2). Ein nächster Schritt ist die Untersuchung von Kurzzeit- und Langzeiteffekten von Caspr2-Autoantikörpern auf die Caspr2-Expression und die Assemblierung des VGKC-Komplexes (WP3). Die Veränderungen in den Expressionsmustern werden nach Autoantikörperbehandlung verifiziert, aber auch nach einer Erholungsphase ohne Präsenz der Caspr2-Autoantikörper. Weiterhin wollen wir die Organisation des VGKC-Komplexes mit Hilfe von hochauflösenden mikroskopischen Techniken wie z.B. SIM-Mikroskopie und dSTORM darstellen. Veränderungen in der Struktur der beteiligten Proteine des VGKC-Komplexes können Ursache für veränderte Funktion der im Komplex lokalisierten Kaliumkanäle sein und als Folge zur Übererregung nozizeptiver Neurone führen. Die Funktionsanalyse der beteiligten Kaliumkanäle wird über die Patch-Clamp-Methode verifiziert und mit den Ergebnissen aus den Expressionsanalysen korreliert (WP 4). Anhand der Ergebnisse dieses Projektes wollen wir den molekularen Mechanismus der neuronalen Sensibilisierung nach Caspr2-Autoantikörper-Bindung verstehen. Unsere Analyse hat zum Ziel, die Mechanismen der Schmerzrückbildung bei diesem Typ von neuropathischem Schmerz zu verstehen, um daraus neue therapeutische Möglichkeiten abzuleiten und zu entwickeln.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
