MicroRNA-vermittelte Dysregulation der Th9 Differenzierung in Inselautoimmunität

• Antragstellerin: Dr. Isabelle Serr
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 451393775

Typ-1-Diabetes (T1D) tritt weltweit bei Millionen von Menschen auf, mit steigender Inzidenz, insbesondere bei Kleinkindern. Präsymptomatischer T1D (Inselautoimmunität), ist gekennzeichnet durch Veränderungen in der Immuntoleranz vs. Immunaktivierung, die durch Effektor T-Zellpopulationen vermittelt wird. MicroRNAs (miRs) sind kritische Regulatoren der Immunfunktion und Homöostase und kontrollieren komplexe zelluläre Zustände, wie z.B. die T-Zellaktivierung. Wir haben bereits gezeigt, dass mehrere miRs bei Kindern mit vs. ohne Inselautoimmunität unterschiedlich reguliert werden. Darüber hinaus trägt die gestörte Expression mehrerer miRs zu Beeinträchtigungen der Induktion, Funktion und Stabilität regulatorischer T-Zellen (Tregs) bei und beeinflusst gleichzeitig die gestörte Induktion und Aktivierung von Effektor T-Zellpopulationen. Th9 Zellen und das für sie charakteristische Zytokin IL9 sind an autoimmunen und allergischen Prozessen beteiligt, während Studien auf pleiotrope Funktionen von IL9 hinweisen, darunter pro- und antiinflammatorische Eigenschaften. Trotz dieser Erkenntnisse sind die molekularen Grundlagen, die die Th9 Differenzierung steuern und die Rolle der Th9 Zellen bei T1D noch weitgehend undefiniert. In vorläufigen Experimenten haben wir festgestellt, dass miR150-5p in CD4+T Zellen von Kindern und NOD Mäusen mit Inselautoimmunität reduziert ist, während vorhergesagt wird, dass miR150-5p Komponenten des PI3K-Signalweges inhibitiert. Interessanterweise war die Th9 Differenzierung in miR150-5p-defizienten CD4+T Zellen reduziert, welche durch Hemmung des PI3K-Signalwegs wiederhergestellt werden konnte. Im Einklang mit der abnormen Aktivierung des PI3K-Signalweges in NOD Mäusen beobachteten wir im Vergleich zu Kontrollen eine deutliche Reduktion der Th9 Differenzierung in CD4+T Zellen von NOD Mäusen. Diese Ergebnisse haben uns zu der Hypothese geführt, dass eine miR150-5p/PI3K-Signalachse die Th9 Differenzierung bei Inselautoimmunität steuert. Hier wollen wir den Beitrag der miR150-5p/PI3K-Signalachse zur Th9 Differenzierung mit einem Schwerpunkt auf Inselautoimmunität untersuchen. Konkret werden wir NOD Mäuse mit Inselautoimmunität und unterschiedlichen Krankheitsverläufen (mehr vs. weniger aggressiv) im Vergleich zu autoimmunresistenten Stämmen verwenden. Die von uns vorgeschlagenen Experimente werden zu einem besseren Verständnis der Regulation von Th9 Zellen und ihrer Rolle bei Inselautoimmunität beitragen. Daher haben die vorgeschlagenen Studien ein großes Potenzial, neue Mechanismen zu identifizieren für ein zukünftiges immunbasiertes Targeting der Autoimmunität, um den Herausforderungen zu begegnen, die durch T1D und den damit verbundenen Komorbiditäten entstehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortlich(e): Professorin Dr. Carolin Daniel