Entwicklungsbiologie und Verhaltensveränderungen in einem Mausmodell für das Coffin-Siris-Syndrom

• Antragstellerin: Professorin Dr. Ulrike Nuber
• Fachliche Zuordnung: Entwicklungsneurobiologie ; Entwicklungsbiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 451025214

Das SMARCB1-Protein („SWI/SNF-related matrix-associated actin-dependent regulator of chromatin subfamily B member 1”) ist eine Hauptkomponente von BAF- („BRG1/BRM-associated factor”) Chromatinremodellierungskomplexen. Diese Komplexe spielen eine essentielle Rolle bei der Etablierung und Erhaltung von Genaktivitäten während der Entwicklung. Heterozygote Keimbahnmutationen im SMARCB1-Gen können Neuroentwicklungsstörungen verursachen, das Coffin-Siris-Syndrom (CSS) und die SMARCB1-abhängige geistige Entwicklungsverzögerung mit Plexus choroideus-Hyperplasie (ID-CPH). Wir haben das erste Mausmodell mit Smarcb1-Mutation etabliert, welches Gehirnphänotypen von CSS und ID-CPH nachbildet (Filatova et al., Nature Communications 2019). Diese Mäuse weisen neben einer Microcephalie verschiedene Mittelliniendefekte des Gehirns auf. Ausgehend von detaillierten histologischen Analysen der Tiere konnten wir ein bislang unerkanntes Spektrum an Mittelliniendefekten bei Kindern mit CSS und ID-CPH nachweisen. Diese Erkenntnisse stellen ein wichtiges Zusatzwissen für die klinische Diagnostik und Klassifizierung dar. Es ist gänzlich unbekannt, wie SMARCB1-Mutationen zu dem Spektrum an Mittelliniendefekten des Gehirns bei CSS und ID-CPH führen. In diesem Projekt werden wir a) das Mausmodell anwenden, um molekulare und zelluläre Veränderungen aufzuklären, die durch einen Funktionsverlust des Smarcb1-Gens im Gehirn auftreten und mit Mittelliniendefekten assoziiert sind. Außerdem werden wir b) Verhaltensauffälligkeiten bei diesen Mäusen quantitativ beschreiben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen