Entwicklung Carboran-basierter COX-2-Inhibitoren für theragnostische Anwendungen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Evamarie Hey-Hawkins; Professor Dr. Jens Pietzsch
• Fachliche Zuordnung: Pharmazie ; Anorganische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung ; Nuklearmedizin, Strahlentherapie, Strahlenbiologie ; Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 450570307

Ziel dieses Projekts ist es, selektive Cyclooxygenase-2 (COX-2)-Inhibitoren auf Carboran- und Metallacarboranbasis zu entwickeln und die vielversprechendsten Derivate mit Iod (123I) oder entsprechenden Radiometallen für bildgebende Verfahren zu markieren. Carborane sind als Pharmakophore in der Arzneimittelentwicklung mit einer bemerkenswerten Stoffwechselstabilität, geringer Toxizität in Verbindung mit hoher Hydrophobie und dreidimensionaler Aromatizität anerkannt. Darüber hinaus bieten sie einen exzellenten Zugang zu Metallacarboranen als vielseitig einsetzbaren Übergangsmetallkomplexen und somit der Möglichkeit für Radiomarkierungen mit verschiedenen nuklearmedizinisch relevanten Radionukliden. Schwerpunkt ist in diesem Projekt die Synthese, Charakterisierung und biologische Bewertung einer Reihe von metallorganischen Komplexen, bei denen nido-Carborat-Cluster (mit 11 Ecken, C2B9), als Liganden in Metallkomplexen (als nido-Carborat(-2), sogenannter Dicarbollid-Ligand) oder als Substituenten (als nido-Carborat(-1)) in organischen Molekülen eingesetzt werden. Zwei Arbeitspakete widmen sich der Entwicklung geeigneter synthetischer Ansätze zur Einführung von Iod in COX-2-Inhibitoren auf Carboran-Basis sowie der Kombination von Metallacarboranen mit COX-2-Inhibitoren. Diese Ansätze erleichtern die Einführung von Iod oder Metallen und deren radioaktiven Gegenstücken. Ein weiteres Arbeitspaket befasst sich mit der In-vitro-Charakterisierung der synthetisierten Iod-markierten Carborane und Metallacarborane, um geeignete Verbindungen für Radiomarkierungsstudien zu identifizieren. Eine Auswahl von Kandidaten wird in einem vierten Arbeitspaket mit 123I und Radiometallen wie 99mTc, 64Cu oder 89Zr markiert. Die radiomarkierten Carboran-enthaltenden COX-2-Inhibitoren werden in einem fünften Arbeitspaket in vitro hinsichtlich der COX-2-spezifischen Aufnahme in verschiedenen Krebszelllinien und in vivo hinsichtlich ihrer Biodistribution, metabolischen Stabilität und der Fähigkeit, COX-2-überexprimierende Tumor-Xenografts sichtbar zu machen, evaluiert. Im Rahmen des Projekts werden radiomarkierte COX-2-Inhibitoren generiert, die es ermöglichen, die funktionelle Expression der COX-2 nicht-invasiv und wiederholbar während der Entstehung und des Fortschreitens von Krankheiten sowie während einer gezielten Therapie zu verfolgen. Dies ist insbesondere für die Strahlentherapie vielversprechend, da COX-2-überexprimierende Tumore oft eine Strahlenresistenz entwickeln, so dass eine frühzeitige Information über die COX-2-Spiegel der Patienten eine individuelle Anpassung der Behandlungspläne ermöglichen würde. Dieses Vorhabens schafft darüber hinaus auch eine Plattform für zukünftige Anwendungen neuartiger radiomarkierter Carborane und Metallacarborane mit anderen Zielvektoren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen