Die gliale Inhibition des ErbB2-Rezeptors als neue therapeutische Strategie für die Charcot-Marie-Tooth Erkrankung Typ 1A (CMT1A)

• Antragstellerin: Professorin Dr. Ruth Martha Stassart
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 450539354

Die Charcot-Marie-Tooth Erkrankung 1A ist die häufigste hereditäre Neuropathie und wird durch eine Duplikation des Gens, welches für das periphere Myelinprotein von 22kDA (PMP22) kodiert, verursacht. Betroffene Patienten leiden unter einer langsam fortschreitenden, distal betonten Muskelatrophie sowie sensiblen Symptomen. Bis dato steht keine kausale Therapie für die CMT1A Erkrankung zur Verfügung. In vorangehenden Arbeiten konnten wir nachweisen, dass Schwannzellen in Nagermodellen für die CMT1A Erkrankung die Expression des Wachstumsfaktors Neuregulin-1 chronisch induzieren. Diese gliale Neuregulin-1 Induktion führt zu einer persistierenden Hyperaktivierung der ErbB-Rezeptoren sowie des MEK/ERK Signalweges in CMT1A Schwannzellen. Mit Hilfe einer spezifischen Ablation des Neuregulin-1 Gens in Schwannzellen von CMT1A Nagern konnten wir in der Folge zeigen, dass die gliale Neuregulin-1 Autostimulation den Erkrankungsverlauf der CMT1A Erkrankung maßgeblich verschlechtert. Im Detail konnten wir zeigen, dass die gliale Neuregulin-1 Ablation sowohl spezifische histologische und molekulare Charakteristika erkrankter Nerven als auch die aberrante ErbB/MEK/ERK Signalaktivität normalisierte und darüber hinaus die elektrophysiologischen Eigenschaften wie auch den klinischen Erkrankungsphänotyp im CMT1A Mausmodell langfristig deutlich verbesserte. Wir hypothetisieren daher, dass eine Inhibition des Neuregulin-1/ErbB/MEK/ERK Signalweges eine vielversprechende, translatierbare therapeutische Strategie für die CMT1A Erkrankung darstellt. In der Tat stehen klinisch zugelassene ErbB-Rezeptor Antikörper wie auch „small molecule“ MEK/ERK Inhibitoren zur Verfügung, welche für verschiedene onkologische Erkrankungen eingesetzt werden. Im Rahmen des vorliegenden Antrages soll (1) der ErbB2-Rezeptor konditional spezifisch in Schwannzellen ablatiert werden, um die Dynamik der ErbB-Rezeptor Funktion in Bezug auf molekulare und histologische Erkrankungsmerkmale wie auch auf den klinischen Phänotyp im CMT1A Modell untersuchen zu können. Dieser genetische Ansatz wird die pathomechanistische Rolle des ErbB-Rezeptors in der CMT1A Erkrankung analysieren und die Grundlage für einen klinisch-therapeutischen pharmakologischen Ansatz darstellen, welcher parallel durchgeführt werden wird. Im Detail sollen (2) präklinische therapeutische Behandlungsstudien mit klinisch verfügbaren Medikamenten im CMT1A Rattenmodell untersucht werden, welche einerseits den ErbB2-Rezeptor und andererseits den MEK/ERK Signalweg inhibieren. Zusammengefasst ist es Ziel des vorliegenden Antrags, mit Hilfe komplementärer genetischer und pharmakologischer Ansätze ein umfassendes Verständnis der Funktion des ErbB/MEK/ERK Signalweges in der CMT1A Erkrankung zu generieren und die präklinische Basis für eine potentielle, neue translatierbare Therapie für diese bisher unheilbare Erkrankung zu legen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen