Erstmalige Entwicklung einer neuroprotektiven Therapie des akuten ischämischen Schlaganfalls und der nachfolgenden kognitiven Beeinträchtigung sowie von mechanistisch verwandten Erkrankungen mittels Netzwerk-Pharmakologie gemeinsamer Signalwege

• Antragstellerin: Dr. Ana I. Casas Guijarro
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 449729893

Ischämischer Schlaganfall durch einen thrombotischen Verschluss der Blutversorgung des Gehirns ist die Hauptursache für Behinderung und fünfthäufigste Todesursache. Lediglich ein Medikament ist zugelassen. Dies kann den Thrombus auflösen, hat jedoch über 30 Kontraindikationen und daher 85% aller Patienten nicht verordnet. Kein neuroprotektives Medikament ist zugelassen über 1.000 neuroprotektive Target-Hypothesen sind beim Schlaganfall gescheitert. In meinen bisherigen Arbeiten habe ich oxidativen und nitrativen Stress sowie deren Wechselwirkung als eine Hauptursache für die Gehirnschädigung nach Schlaganfall identifiziert. Dabei validierte ich drei pharmakologische Zielstrukturen: NADPH-Oxidase, NO-Synthase und das cGMP-bildende Enzym sGC, die mit hoher neuroprotektiver Effizienz pharmakologisch moduliert werden können. Zudem bilden sie gemeinsam ein Signalmodul für dass ich einen neuartigen netzwerkpharmakologischen Ansatz vorschlage. Dieser definiert Krankheitsmechanismen nicht als einzelne Proteine, sondern ein fehlreguliertes Signalnetzwerk, das besser an mehreren Angriffspunkten durch gleichzeitigen Einsatz mehrerer mechanistisch verwandter, synergistischer Arzneistoffe in jeweils niedriger bis hin zu submaximaler Konzentration, die gemeinsam sowohl einen maximaler Effekt als auch maximale Sicherheit erreichen. In dem hier vorliegenden Antrag schlage ich vor, durch weitere kombinatorische Ansätze, die den obigen Mechanismus ergänzen, neue klinischer Anwendungen zu untersuchen und validieren. So bliebe die alleinige Akut-Behandlung eines Schlaganfalls unzureichend, wenn die 30% betreffend kognitive Beeinträchtigung nicht ebenso behandelt würde. Daher werde ich die bereits validierte netzwerkpharmakologische Akuttherapie durch einen subakut/chronischen Ansatz ergänzen, der sich auf kognitive Beeinträchtigungen nach Schlaganfall und des ROS-cGMP-Signalnetzwerk als molekulare Ursache konzentriert. Diese Daten möchte ich dann auf Schlaganfall-unabhängigen aber dennoch mechanistisch verwandte kognitiven Störungen wie verschiedene neurovaskuläre und kognitiv beeinträchtigte Zustände auszudehnen, mit der Hypothese das zumindest für einige Patientensubgruppen die zugrunde liegenden Mechanismen ganz oder teilweise übertragbar sind. Ergänzt durch mechanistische Biomarker stünden damit am Ende meiner Arbeiten erstmals neuroprotektive Therapien der akuter Hirnischämie bzw. der kognitiven Beeinträchtigung nach Schlaganfall und vaskulären Demenz zur klinischen Testung zur Verfügung.

• DFG-Verfahren: WBP Stelle