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Projekt
Analyse der Knochenzell-spezifischen Funktionen von Ferroportin
Antragsteller
Dr. Sandro Altamura; Professor Dr. Lorenz C. Hofbauer
Fachliche Zuordnung
Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
Förderung
Förderung seit 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 436298031
Eine ausgeglichene Eisenbalance ist für die Knochengesundheit essenziell. Osteoporose ist eine häufige Komplikation einer Eisenüberladung wie sie bei der hereditären Hämochromatose vorkommt. Die Eisen-Homöostase wird durch das Hepcidin/Ferroportin (Fpn)-System reguliert. Fpn vermittelt die Freisetzung von Eisen aus Zellen, wie den Enterozyten des Duodenums und den Makrophagen der Milz. Die Fpn-Spiegel, und damit die exportierte Eisenmenge, werden post-translational durch Hepcidin reguliert, einem Hormon, welches bei steigenden Eisenspiegeln im Körper von der Leber produziert wird und die Internalisierung und Degradierung von Fpn fördert. Aktivierende Fpn-Mutationen, welche eine Resistenz gegen eine Hepcidinbindung verursachen (FpnC326S), wurden bei Patienten mit hereditärer Hämochromatose Typ 4 beschrieben, einer Erkrankung mit exzessivem Eisenexport und massiver Eisenüberladung des Körpers. Wir haben die FpnC326S knock-in-Mäuse hergestellt als murines Modell der hereditären Hämochromatose Typ 4. Analog zum Menschen zeigt dieses Modell eine systemische Eisenüberladung und massive Eisenablagerungen in verschiedenen Organen, einschließlich der Leber. Fpn-exprimierende Zelltypen weisen dagegen aufgrund einer Hepcidinresistenz einen Eisenmangel auf. Das Ziel dieses Projekts ist die Identifizierung der zellautonomen Mechanismen, über die der Eisengehalt in Osteoklasten und Osteoblasten den Knochenstoffwechsel und die Knochenqualität beeinflussen. Mit spezifischen Mausmodellen der Deletion (Fpn-ko) und der Stabilisierung von Fpn (FpnC326S) lokal in Osteoklasten und Osteoblasten, planen wir folgende Fragen zu beantworten: (I) Wie beeinflussen Knochenzell-spezifische Veränderungen des Eisengehalts den Knochenstoffwechsel unter normalen und Östrogenmangel-Bedingungen? (II) Wie schützt Fpn vor der Eisen-bedingten Toxizität auf Osteoklasten und Osteoblasten und der Beeinträchtigung der Knochenqualität? (III) Welche molekulare Muster verbinden veränderte lokale Eisenspiegel in Osteoklasten und Osteoblasten mit einer Störung des Knochenumbaus und welches sind die möglichen translationalen Folgen? Diese Strategie erlaubt uns, zellautonome Veränderungsprozesse des Eisenstatus im Knochen von sekundären endokrinen Störungen bei der Entstehung von Knochenerkrankungen bei Hämochromatose zu trennen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
