Die Rolle der PHD-HIF-VEGF/ Epo Achse in Neuronen für die Neuroplastizität und langfristige funktionelle Rekonvaleszenz nach Schlaganfall

• Antragsteller: Professor Dr. Hugo Marti, seit 1/2024
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Anatomie und Physiologie ; Experimentelle Modelle zum Verständnis von Erkrankungen des Nervensystems
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 448548502

Der Schlaganfall ist nicht nur eine der Haupttodesursachen weltweit, sondern auch der häufigste Grund für eine erworbene Behinderung. Die aktuell zugelassenen Behandlungsmöglichkeiten zur Akuttherapie des ischämischen Schlaganfalls beschränken sich auf die Thrombolyse und Thrombektomie. Außer den klassischen physio- und psychotherapeutischen Maßnahmen, existiert zurzeit kein einziger kausativer therapeutischer Ansatz, der die langfristige Wiederherstellung kognitiver und sensomotorischer Hirnfunktionen nach Schlaganfall fördert. Aus prä-klinischen Studien ist bereits bekannt, dass die Abnahme des Sauerstoffpartialdruckes im Zentralnervensystem (ZNS) bei zerebraler Ischämie zahlreiche adaptive Prozesse einleitet, die einerseits den akuten neuronalen Zelltod abmildern und andererseits zur langfristigen Neuroregeneration beitragen. Letztere umfassen insbesondere angiogene und neurogene Mechanismen sowie die neuronale Plastizität. Die lokal und zeitlich begrenzte verstärkte Bildung des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktors (VEGF) fördert nicht nur die Neovaskularisierung des Infarktareals, sondern ist darüber hinaus auch entscheidend an der post-ischämischen Induktion neurogener und neuroplastizitärer Vorgänge beteiligt. Eine ähnlich vielfältige Wirkungsweise konnte auch für Erythropoetin (Epo), das extrarenal auch von residenten Zellen des ZNS produziert wird, gezeigt werden. Beide Mediatoren sind Zielgene der Hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktoren (HIFs), deren Aktivität in Abhängigkeit von der intrazellulären Sauerstoffkonzentration durch die Familie der Prolyl-4-Hydroxylase Domäne (PHD) Enzyme reguliert wird. Unsere bisherigen Untersuchungen zur Bedeutung der PHD-HIF Achse für die Adaptation an zerebrale Ischämie zeigen, dass: (1) der neuronenspezifische Knockout des HIF Suppressors PHD2 die Expression HIF-abhängiger protektiver Gene fördert und den zerebralen Gewebeschaden sowie die funktionalen Einschränkungen beim (sub)akuten Schlaganfall vermindert, (2) die neuronale Genablation von HIF-alpha den zerebralen Gewebeschaden und die funktionalen Einbußen beim subakuten Schlaganfall verstärkt, (3) der verbesserte Outcome von PHD2 defizienten Mäusen nach Schlaganfall vor allem auf HIF-abhängigen Mechanismen basiert und (4) der Einsatz eines pharmakologischen PHD Hemmstoffes Mäuse vor den Folgen eines akuten Schlaganfalls schützt. Basierend auf diesen Erkenntnissen, möchte ich im aktuellen Projektvorhaben untersuchen, ob das PHD-HIF System auch eine Schlüsselfunktion für die Regulation von langfristig regenerativen Prozessen im schlaganfallgeschädigten ZNS besitzt. Im Detail sollen folgende Fragenstellung umfassend beantwortet werden: (1) Einfluss der Genablation von PHD2 bzw. HIF-alpha, (2) Bedeutung der HIF-abhängigen Aktivierung von VEGF und Epo und (3) therapeutischer Nutzen einer pharmakologisch-induzierten Inhibition der PHD Enzyme für die Neuroplastizität und langfristige funktionelle Rekonvaleszenz nach Schlaganfall.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Privatdozent Dr. Reiner Kunze, bis 12/2023