Verwendung von primären Fibroblasten und iPSC-derivierten Neuronen von Patienten mit AP-4-assoziierter Hereditärer Spastischer Paraplegie zur Durchführung eines Autophagie-basierten phänotypischen Small Molecule Screenings zur Identifikation neuer therapeutischer Ansätze

• Antragsteller: Dr. Afshin Saffari
• Fachliche Zuordnung: Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie ; Kinder- und Jugendmedizin
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 448402208

Dieser Antrag zielt darauf ab, neue therapeutische Angriffspunkte für die Behandlung der AP-4-assoziierten hereditären spastischen Paraplegie (HSP) zu identifizieren, einer Gruppe von Erkrankungen, die mit einer Störung im Autophagiesignalweg einhergehen. Die AP-4-assoziierte HSP ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, charakterisiert durch eine globale Entwicklungsverzögerung, geistige Behinderung, epileptische Anfälle und eine progrediente Spastik, dir zu einem frühen Verlust der Gehfähigkeit, meist vor dem 10. Lebensjahr, führt. Dieser Vorschlag für ein zweijähriges Postdoc-Projekt stellt einen koordinierten experimentellen Ansatz zur Entwicklung eines Autophagie-basierten phänotypischen Small Molecule Screenings in patienteneigenen Fibroblasten und iPSC-derivierten Neuronen der AP-4-assoziierten HSP dar. Die zellulären Phänotypen, die als primäre, orthogonale und sekundäre Assays ausgewählt wurden, werden durch Evidenz aus der Literatur und robuste vorläufige Daten gut unterstützt. Die vorgeschlagenen Experimente beschreiben einen schrittweisen Ansatz, der die AP-4-Funktion durch die ATG9A-Translokation (primärer Assay), APP-Translokation, ATG9A-vermittelte Autophagosomenbildung und Transkriptom-basierte Charakterisierung von Signalwegen (orthogonale Assays), sowie die Korrektur neuronenspezifischer Phänotypen der AP-4-Defizienz (sekundäre Assays) misst. Dieses experimentelle Design ist in ein umfassendes Forschungsprogramm eingebettet und verspricht ein hohes translationales Potential. Die AP-4-assoziierte HSP dient als paradigmatisches Krankheitsmodell für eine Erkrankung mit defekter Autophagie. Die vorgeschlagenen Screens können des Weiteren Mechanismen zur Behandlung anderer Formen der HSP und weiterer neurodegenerativer Erkrankungen, die mit einer defekten Autophagie im Kindesalter einhergehen, sowie neurodegenerativer Erkrankungen im Erwachsenenalter, aufdecken.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Darius Ebrahimi-Fakhari, Ph.D.