Aufklärung der molekularen Mechanismen der Regulation der Myokardautophagie und der Inaktivierung des MAPK-Signalwegs durch SPRED-Proteine

• Antragsteller: Professor Dr. Kai Schuh
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 447358241

Die Herzfunktion hängt von einem ausbalancierten Proteinumsatz ab. Dementsprechend ist ein regulierter Proteinabbau entscheidend für die Aufrechterhaltung der Herzfunktion. In diesem Projekt werden wir untersuchen, ob ein Mangel an SPRED2, einem intrazellulären Repressor von ERK-MAPK-Signalwegen, welche auch im menschlichen Herzen aktiv sind, eine beeinträchtigte Autophagie, Herzinsuffizienz und eine verkürzte Lebensdauer zur Folge hat. SPRED2-defiziente Mäuse zeigen myokardiale Hypertrophie, Herzfibrose, beeinträchtigte elektrische Erregbarkeit und schwere Arrhythmien. Mechanistisch ergibt sich eine Kardiomyozytenfunktionsstörung aus einer Hyperaktivierung der ERK-Kinasen und einer fehlregulierten Autophagie, die als Ansammlung von Vesikeln, vakuolären Strukturen und degenerierten Mitochondrien manifest wird. Der verminderte autophagische Umsatz in SPRED2-defizienten Herzen spiegelt sich in einem verringerten LC3-II / LC3-I-Verhältnis und einer verringerten Expression von Atg7, Atg4B und Atg16L wider. Darüber hinaus sammeln sich die autophagosomalen Adapter p62 und NBR1 sowie lysosomales CathepsinD in SPRED2-defizienten Herzen an. Die molekularen Mechanismen, wie SPRED2 die Autophagie reguliert, bleiben jedoch rätselhaft. SPRED2 hat keine intrinsische enzymatische Aktivität, was einen alternativen Regulationsmechanismus der Autophagie erforderlich macht. In diesem Forschungsprojekt möchten wir detailliert die erforderlichen Wege untersuchen, wie SPRED2 den für die RTK-Signalisierung erforderlichen Vesikeltransport reguliert, aber auch die endgültige RTK-Inaktivierung durch Autophagie in Herzmuskelzellen. Die Aufklärung dieser molekularen Prozesse in vivo und ex vivo wird in vielen Bereichen der medizinischen Forschung relevant sein, da eine Vielzahl von Erkrankungen durch Störungen des MAPK-Signalweges („Rasopathien“) und des intrazellulären Transports und fehlende Fusion von Lysosomen („Lysosomale Speicherkrankheiten“) ausgelöst wird.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen