STAPHEX II: Untersuchung des Exits von Staphylococcus aureus aus Makrophagen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Alexander Weber, Ph.D.; Professorin Dr. Christiane Wolz
• Fachliche Zuordnung: Medizinische Mikrobiologie und Mykologie, Hygiene, Molekulare Infektionsbiologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 446507619

Die nasale Übertragung von Staphylococcus aureus ist ein wichtiger Risikofaktor für schwere und invasive Infektionen. Klinische Infektionsrückfälle sind selbst nach einer modernen Antibiotikatherapie keine Seltenheit, da sich die Bakterien im Inneren von Zellen verstecken können. So zeigte sich Persistenz von S. aureus in intrazellulären Reservoirs in Makrophagen in der Leber oder im Peritoneum als entscheidend für die Sepsisentwicklung. Auch bei chronischen Infektionen wie Osteomyelitis kann S. aureus über einen längeren Zeitraum in Zellen persistieren. Auf molekularer und zellulärer Ebene sind die Verbreitung von S. aureus und der Austritt bzw. die Persistenz in den Wirtszellen noch nicht ausreichend geklärt. Nach dem Eindringen in die Blutbahn wird S. aureus leicht z. B. Makrophagen phagozytiert, kann sich jedoch in ihnen überleben und entkommen. Wir konnten bereits zeigen, dass phenollösliche Moduline (PSMs) und die human-spezifischen Zweikomponenten-Leukozidine LukAB und/oder PVL für diesen Prozess entscheidend sind. Während PSMs rezeptorunabhängig das Entweichen von S. aureus aus Phagosomen in das Zytosol in Maus und Mensch bewirken, sind LukAB und PVL stark rezeptorabhängig und auf den Menschen beschränkt. Unsere Daten deuten darauf hin, dass LukAB Exit und Zelltod menschlicher Makrophagen auf unkonventionelle Weise fördert: Obwohl das NLRP3-Inflammasom aktiviert und IL-1beta freigesetzt wird, sind Pyroptose oder Apoptose nicht involviert; MLKL-/Nekroptose wird aktiviert, ist jedoch für den Toxin-abhängigen Zelltod und Exit nicht ausreichend. Mit neuartigen, genetisch markierten Bakterien und Zelllinien können Merkmale des Exits untersucht werden, die möglicherweise auch die direkte Übertragung auf nicht-infizierte Makrophagen durch Efferozytose beinhalten. In guter Übereinstimmung mit den Zielen des SPP werden hier drei daraus resultierende Fragen behandelt: 1) Welche Mechanismen werden durch LukAB in ExitStaph induziert, wirken mit MLKL zusammen oder unabhängig davon? 2) Ist die Aktivität von LukAB von innen streng von der klassischen CD11b abhängig oder sind andere bakterielle und/oder Wirtsfaktoren beteiligt? 3) Beinhaltet die Ausbreitung von Zelle zu Zelle einen echten Austritt freier Bakterien anschließende Neuinfektionen, oder handelt es sich eher um die Aufnahme von Bakterien in Kombination mit Zelltrümmern (Efferocytose)? Durch die Kombination unserer Expertise in der molekularen und zellulären Immunzellsignalgebung (Weber) und der Physiologie und Genetik von S. aureus (Wolz) werden wir die Schlüsselfaktoren definieren, die den Zelltod oder die Persistenz von S. aureus bestimmen. Das Verständnis der Mechanismen, die S. aureus einsetzt, um sich der intrazellulären Abtötung zu entziehen, zu überleben und zu entkommen, könnte den Weg für eine bessere Klassifizierung und Behandlung klinischer S. aureus-Phänotypen mit Hilfe neuartiger anti-infektiver Behandlungsansätze ebnen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 2225: Wirtszellaustritt intrazellulärer Pathogene