'Shifting the balance': Einblicke in die mechanistische Kontrolle von Zelltod abhängigen und - unabhängingen Funktionen von Caspase-3 in epidermalen Stammzellen.

• Antragstellerin: Dr. Nathalie Tisch
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445151255

Ein grundlegender Mechanismus für eine ordnungsgemäße Gewebeentwicklung und -homöostase ist die Apoptose, die für die Beseitigung unerwünschter und potenziell gefährlicher Zellen verantwortlich ist. Apoptose gipfelt in der Aktivierung von Caspasen, einer Klasse von Cysteinproteasen, die in fast allen Zellen als inaktive Zymogene exprimiert werden. Von der Caspase-Familie spielt Caspase-3 (Casp-3) eine fundamentale Rolle bei der Apoptose und ist für die Spaltung einer Reihe wichtiger Proteine zur Umsetzung des Zelltodprogramms verantwortlich. Da eine falsche Caspase-Aktivierung schwerwiegende Folgen haben kann, wird ihre Aktivierung streng kontrolliert. Die Aktivierung von Casp-3 ist seit vielen Jahren ein Synonym für die Induktion von Apoptose. Neue Erkenntnisse stellen diese vereinfachte Sichtweise jedoch in Frage. In der Haut reguliert Casp-3 die Apoptose in Haarfollikelstammzellen. Jüngste Arbeiten haben jedoch gezeigt, dass Casp-3 im Gegensatz dazu die Proliferation in Stammzellen in der Talgdrüse, die sich neben dem Haarfollikel befinden, induziert. Die genauen Mechanismen, durch die die proapoptotische Aktivität von Casp-3 in Richtung Proliferation in dieser Zellpopulation umgeschaltet wird, wurden bisher nicht untersucht.Das übergeordnete Ziel dieses Projekts besteht darin, herauszufinden, wie das tödliche Potenzial von Casp-3 neu ausgerichtet werden kann, um stattdessen Zellproliferation zu erreichen, und umfassende mechanistische Einblicke in die unterschiedlichen zelltodabhängigen und unabhängigen Casp-3-Signalmodalitäten in vivo zu gewinnen. Wir nehmen an, dass sowohl zellinterne (z. B. posttranslationale Modifikationen) als auch externe Faktoren (z. B. Signale von anderen Zellen in der Stammzellnische) zum endgültigen Resultat der Casp-3-Aktivierung beitragen. Dieses Projekt bietet nicht nur Einblicke in die physiologischen Auswirkungen dieser Funktionen, sondern hilft letztendlich auch zu verstehen, wie eine gestörte Casp-3-Signalübertragung zur Krebsentstehung beitragen kann. Alternativ könnte die Verlagerung des Signalgleichgewichts vom Zelltod zur Proliferation eine ideale Strategie sein, um die Geweberegeneration voranzutreiben.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Israel
• Gastgeber: Professor Dr. Yaron Fuchs