TGF-β-Signalweg und zelluläre Seneszenz in Krankheitsmechanismus und Therapie der Gerodermia osteodysplastica, eine Form der frühmanifesten Osteoporose

• Antragsteller: Dr. Björn Fischer-Zirnsak, seit 6/2020
• Fachliche Zuordnung: Humangenetik ; Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 445106629

Mutationen im Gen GORAB führen zur Gerodermia osteodysplastica (GO), einer seltenen progeroiden Erkrankung mit frühmanifester Osteoporose und pathologischen Frakturen, für die keine effiziente Therapie zur Verfügung steht. Wir konnten eine Funktion von GORAB im intra-Golgi Transport zeigen und dass Mausmodelle für GO eine Störung der Glykosylierung von Proteoglykanen, eine desorganisierte extrazelluläre Matrix (EZM) und eine erhöhte TGF-β Signalübertragung aufweisen. Dies führt, ähnlich der Altersosteoporose, zur Akkumulation von seneszenten Zellen. In diesem Projekt möchten wir herausfinden, ob dieser Mechanismus Folge der veränderten EZM oder von Zell-intrinsischen Perturbationen durch den Verlust von Gorab sind. Zu diesem Zwecke sollen EZM Struktur, TGF-β Signalweg und zelluläre Seneszenz nach induzierbarer Inaktivierung von Gorab im GorabiCre Modell analysiert werden, nachdem sich zunächst eine physiologische EZM bilden konnte. Komplementär dazu werden in vitro Experimente verwendet, die eine spezifische Inaktivierung oder Aktivierung von Knotenpunkten des Pathways erlauben. Darüber hinaus soll das therapeutische Potential der Hemmung des TGF-β Signalwegs durch den anti-TGF-β Antikörper 1D11 und der zellulären Seneszenz durch Inaktivierung von Cdkn2a im GorabPrx1 Mausmodell evaluiert werden. Um die Auswirkungen dieser Interventionen auf zellulärer Ebene und insbesondere der zellulären Seneszenz zu erhalten, werden Einzelzell-RNA-Sequenzierungen von Zellen des Knochenmark-Stromas durchgeführt, die Osteoprogenitor-Zellen beinhalten. Neu identifizierte Faktoren, die im Krankheitsmechanismus involviert sind, werden in weiteren in vitro Experimenten und in weiteren Mausmodellen für progeroide Bindegewebserkrankungen evaluiert. Da sich dieses Projekt mit grundlegenden Fragen von Entwicklung und Alterung beschäftigt, werden die Ergebnisse über die seltene Erkrankung GO hinaus Relevanz haben.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr. Uwe Kornak, bis 6/2020