Die protektive Funktion von Interleukin-3 bei sekundären viralen Pneumonien in der immunsuppressiven Phase der Sepsis

• Antragsteller: Professor Dr. Georg Weber
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 444596733

Sepsis ist ein lebensbedrohliches klinisches Syndrom, welches durch die Abwehrreaktion des Körpers gegen Infektionen entsteht. Es kann in eine Phase der überschießenden Entzündungsreaktion gefolgt von einer Phase der Immunosuppression eingeteilt werden. Die Abwehrreaktion gegen Infektionen ist dabei nicht nur ein akuter und lokaler Prozess, sondern durch einen komplexen zeitlichen und verschiedene Zelltypen involvierenden kompartmentalisierten Prozess charakterisiert. Durch die initiale Freisetzung von “entzündungsfördernden” Zytokinen kommt es zu der Produktion neuer Zytokine, die zu Zell- und Organschaden, letztendlich auch zum Tod führen können. In der darauf folgenden immunsuppressiven Phase sind Patienten anfälliger für nosokomiale Infektionen und die Reaktivierung viraler Erkrankungen, die ebenfalls zu tödlichenm Organversagen beitragen können.Erst kürzlich haben wir Interleukin-3 (IL-3) als einen zentralen Modulator der akuten Entzündungsreaktionen identifizieren können (Weber et al., Science, 2015). Dennoch ist die Rolle von IL-3 in der darauf folgenden immunsuppressiven Phase, charakterisiert durch sekundäre virale Pneumonien, weiterhin unbekannt. Wir vermuten, dass IL-3 die CD123+ Lungenepithelzellen aktiviert, die zu der CXCL12 vermittelten Translokation von Typ 1 Interferon produzierenden zirkulierenden reifen plasmazytoiden dendritischen Zellen (pDCs) in die Lunge führt und somit vor der sekundären viralen Pneumonie in der immunsuppressiven Phase der Sepsis schützt. Unsere Hypothese basiert auf vielversprechenden umpublizierten Daten: in einem Maus-Modell der sekundären viralen Pneumonie während septischer Immunosuppression zeigen im Vergleich zu den Kontrolltieren die IL-3–/– Mäuse (i) eine höhere Anfälligkeit bei der sekundären Viruspneumonie; (ii) eine geringere Anzahl an pDCs in der Milz und Lunge; (iii) verminderte Typ 1 Interferon Spiegel in der Lunge; (iv) eine erhöhte Viruslast in der Lunge; (v) keinen Anstieg von dem Leukozyten anziehenden Chemokin CXCL12; und (iv) Patienten mit verminderten IL-3 Serumwerten ein höheres Risiko für die Entstehung einer sekundären viralen Pneumonie.Wir werden unsere Hypothese an genetischen Tiermodellen und unter Verwendung von anspruchsvollen chirurgischen Techniken sowie klassischen molekular- und zellbiologischen Verfahren testen. Das Projekt ist wichtig, da es auf einem starken Phänotyp basiert und ein zielgerichtetes translationales Potential hat: IL-3 könnte als neues Therapieziel für die Behandlung von Viruspneumonien identifiziert werden, nicht nur während der immunsuppressiven Phase der Sepsis. Das Projekt ist innovativ, weil es die Biologie von IL-3 bei Entzündungsprozesses weiter entschlüsselt mit dem Potential neue Therapiestrategien bei der Sepsis und Virusinfektionen zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen