Die Rolle der glial-neuronalen metabolischen Kommunikation in autoimmuner Neuroinflammation

• Antragstellerin: Dr. Marina Herwerth
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 444138499

Die metabolische Kommunikation zwischen Astrozyten und Neuronen ist entscheidend für die Aufrechterhaltung der Funktionen und das Überleben der Neurone. Astrozyten versorgen Neurone mit Energiemetaboliten, inaktivieren toxische Endprodukte, stellen ein konstantes Wasserequilibrium zwischen extra- und intrazellulären Kompartimenten sicher und setzen Mediatoren frei, die Signalwege im neuroinflammatorischen Setting modulieren. Modelle der Astrozytopathie, welche die Auswirkungen auf Neurone unter neuroinflammatorischen Bedingungen untersuchen, existieren derzeit nicht. Neuromyelitis optica (NMO) ist allerdings eine neuroinflammatorische Erkrankung, die eine klare Astrozytopathie darstellt. NMO-Patienten leiden an schweren Schüben mit schlechter Rückbildungstendenz, was letztlich in einer Akkumulation von neurologischen Defiziten resultiert, der höchstwahrscheinlich eine neuronale Schädigung zugrunde liegt. Bei den meisten NMO-Patientin sind im Serum Autoantikörper gegen Aquaporin-4 (AQP4-Ab) zu finden. AQP4 ist ein astrozytärer Wasserkanal, der im Zentralnervensystem (ZNS) in Astrozyten exprimiert wird. Nach dem Eintritt ins ZNS schädigen AQP4-Ab Astrozyten mittels Komplement, was zu einer Nekrose von Astrozyten führt. Schließlich zeigen NMO Läsionen Demyelinisierung und axonale Schädigung. Wie allerdings die initiale Astrozytopathie in der NMO-Pathologie zur neuronalen Schädigung und Neurodegeneration führt, bleibt unklar. Die Beteiligung aller Zelltypen unterstreicht jedenfalls, wie eng Gliazellen und Neurone im ZNS miteinander kommunizieren und impliziert damit, dass der Untergang einer Zellart im neuroinflammatorischen Kontext Auswirkungen auf die anderen Zellarten hat. In dem vorliegenden Forschungsprojekt schlagen wir vor, glial-neuronale metabolische Kommunikation und ihre potentiellen Alterationen unter neuroinflammatorischen Bedingungen in einem NMO-Mausmodell zu untersuchen. Die Kombination aus innovativen biologischen Ansätzen und spitzentechnologischen Methoden ermöglicht uns, die Auswirkung der Neuroinflammation auf glial-neuronale Kommunikation sowohl kurz- als auch langfristig zu untersuchen. Dabei wollen wir Antworten auf Schlüsselfragen zu metabolischen Mechanismen finden, die der Neurodegeneration im Kontext der autoimmunen Neuroinflammation zugrunde liegen. Dieses Projekt wird Einblicke in die Astrozytopathie-vermittelten metabolischen Konsequenzen für Neurone gewähren, welche ein großes Potential aufweisen, paradigmatische Pathomechanismen in der Neuroinflammation aufzudecken und somit eine Grundlage für neue therapeutische Strategien für verschiedene neuroinflammatorische Erkrankungen zu bilden.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Gastgeber: Professor Dr. Bruno Weber