Molekulare Netzwerke und epigenetische Mechanismen, die das Bräunungsvermögen von weißem Fettgewebe bestimmen

• Antragsteller: Professor Dr. Yongguo Li
• Fachliche Zuordnung: Ernährungswissenschaften
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 441904031

Adipositas entsteht bei positiver Energiebilanz, also wenn die Energieaufnahme chronisch den Energieverbrauch übersteigt. Die Fähigkeit thermogener Adipozyten (braun und brite/beige) chemische Energie direkt in Wärme umzuwandeln bietet ein großes Potenzial zur Behandlung der Fettleibigkeit. Zwar ist die Steigerung des Ruheumsatzes durch Thermogenese im Braunen Fettgewebe bei Menschen begrenzt, doch hat die Rekrutierung beiger Fettzellen des Weißen Fettgewebes (WAT-Bräunung) großes Potential, den Ruheumsatz weiter zu erhöhen. Mit der Umwandlung großer Anteile des Weißen Fettgewebes als Hauptenergiespeicher in thermogenes Brite Fettgewebe könnte eine negative Energiebilanz erzielt werden. Umfassendes Verständnis der molekularen Regulationsmechanismen, die die WAT-Bräunung vermitteln, fehlt jedoch. Die Neigung zur WAT-Bräunung unterliegt einem starken genetischen Einfluss, wie die breite phänotypische Variation bei Inzucht Mausstämmen zeigt. Dies bietet die einzigartige Chance, Schlüsselfaktoren des Bräunungsprogramms über verschiedene Genotypen hinweg zu identifizieren. In einer ersten Studie, in denen vergleichende Transkriptomik, Perturbation-basierte Ansätze und Gen-Netzwerk-Analysen kombiniert wurden, habe ich neue Regulatoren sowie ein zentrales regulatorisches Netzwerk entdeckt, das zur Brite-Adipogenese beiträgt. Weitere vertiefende Untersuchungen sind nun notwendig, um eine eingehende Charakterisierung der Schlüsselfaktoren durchzuführen, die Organisation des Netzwerks zu verfeinern und eine vollständigere Übersicht über die Quellen der Variabilität der Genexpression in diesem System zu erhalten. Meine zukünftige Arbeit zielt nun auf die systematische Analyse der Bindung von Transkriptionsfaktoren, dem epigenetischen Zustand und der Genexpression ab, um natürliche genetische Varianten zu identifizieren, die die Brite Adipogenese beeinflussen. Konkret gehe ich davon aus, dass genetische Varianten die DNA-Bindung von Transkriptionsfaktoren, Histonmodifikationen und differentielle Genexpression bedingen (Ziel A). Dadurch werden über hoch vernetzte zelluläre Netzwerke von Genen die WAT-Bräunung beeinflusst (Ziel B). Die Überprüfung dieser Hypothesen wird neue funktionelle regulatorische Elemente, Kandidatengene, epigenetische Mechanismen und molekulare Netzwerke aufdecken, die der WAT-Bräunung zugrunde liegen. Kombiniert mit weiteren umfangreichen Validierungen sowohl in vitro als auch in vivo (Ziel C) durch gain- und loss-of-function Experimente sowie der simultanen Überexpression mehrerer Gene mit dem CRISPR-dCas9-Aktivatorsystem wird ein vertieftes Verständnis neuer Schlüssel-Transkriptionsfaktoren sowie molekularer Netzwerke zur Kontrolle der Bräunung erlangt. Zusammenfassend soll ein umfassendes molekulares Netzwerk entwickelt werden, welches die Bräunung des Weißen Fettgewebes reguliert, um die Entwicklung therapeutischer Ansätze zur Bekämpfung einer chronisch positiven Energiebilanz zu ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Emmy Noether-Nachwuchsgruppen