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Projekt
Koordinationsfonds
Antragsteller
Professor Dr. Dominik Oliver
Fachliche Zuordnung
Anatomie und Physiologie
Förderung
Förderung seit 2020
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426950122
Die SLC26-Transporter-Familie umfasst funktionell vielseitige Anionen-Transporter, die in Prokaryonten wie auch Eukaryonten konserviert sind. Das humane Genom kodiert 10 funktionelle SLC26-Proteine, von denen viele ursächlich mit menschlichen Erkrankungen assoziiert sind, darunter kongenitale Chlorid-Diarrhö, Hypothyreose, männliche Infertilität, skelettale Dysplasien, Hirnödem und Taubheit. Obgleich diese Erkrankungen die hohe physiologische und pathophysiologische Relevanz der SLC26-Transporter belegen, sind die grundlegenden Prinzipien von Transportmechanismus, Regulation und physiologischen Funktionen noch weitgehend unverstanden. Insbesondere das Fehlen von Strukturinformation auf molekularer Ebene und der Mangel an geeigneten Modellen für die Organphysiologie standen Fortschritten im Wege. Die kürzliche Erstbeschreibung der molekularen Architektur von SLC26-Transportern sowie die Entwicklung komplexer Modellsysteme für die Physiologie ermöglichen jetzt eine tiefergehende Analyse dieser Proteine. Das integrative Ziel dieser Forschungsgruppe ist die Analyse von Struktur, Funktion und Regulation ausgewählter SLC26-Isoformen sowohl im vereinfachten molekularen als auch im komplexe physiologischen Kontext. Dabei legen wir den Fokus auf die SLC26-Isoformen A2, A3, A6, A9 und A11, welche (patho)physiologisch besonders relevant in Niere und Gastrointestinaltrakt sind, zwei prototypischen epithelialen Organsystemen. Ziele der Forschungsgruppe sind (i) die Aufklärung der strukturellen Basis von Transport und Regulation der SLC26-Proteine, (ii) die detaillierte experimentelle Struktur-Funktions-Analyse, (iii) die Zusammenführung dieser experimentellen Daten zu mechanistischen Modellen des Transports mittels molekular-dynamischer Simulationen, (iv) die Untersuchung der Regulation durch zelluläres Trafficking und durch Protein-Protein-Interaktionen, und (v) die Analyse der systemischen Funktion und Dysfunktion dieser SLC26-Isoformen in gastrointestinalen und renalen Epithelien. Das interdisziplinär angelegte Arbeitsprogramm beruht auf modernen Schlüsseltechniken. Auf der molekularen Ebene werden wir Einzel-Partikel-Cryo-EM, Molekulardynamik-Simulationen, Elektrophysiologie und Fluoreszenzspektroskopie kombinieren. Zellbiologische Mechanismen werden mithilfe von Interaktions-Proteomik und Live-Cell-Fluoreszenz-Mikroskopie untersucht. Auf der physiologisch-pathophysiologischen Ebene werden wir humane intestinale Organoide als neues in-vitro-Modell nutzen und neue Maus-Modelle etablieren. Eine zentrale Plattform zur Generierung von 'Nanobodies' wird essentielle Werkzeuge zum Ausschöpfen der Potentiale von Cryo-EM, Proteomik und Imaging bereitstellen. Wir erwarten mit diesem Forschungsprogramm neue molekulare Mechanismen, zelluläre Regulationswege und Organfunktionen zu identifizieren, diese dadurch molekularen Interventionen zugänglich zu machen, und damit schließlich den Weg zu zukünftigen translationalen Forschungsansätzen zu ebnen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
