Funktion des Natrium-gekoppelten neutralen Aminosäure-Transporters SNAT2 als essentieller Regulator der alveolären Homöostase und seine kritische Rolle im akuten Lungenschaden/ARDS

• Antragsteller: Professor Dr. Wolfgang Kübler
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 441105380

Der akute Lungenschaden (ARDS, acute respiratory distress syndrome), die häufigste Todesursache in der Intensivmedizin, ist durch Hyperinflammation, epitheliale Apoptose und den Verlust der alveolokapillaren Barriere gekennzeichnet, was zur Lungenödembildung und schlussendlich zum Atemversagen führt. Trotz zahlreicher klinischer Studien konnten bislang keine pharmakologischen Interventionen die Mortalität bei ARDS Patienten vermindern, was die Notwendigkeit eines besseren Verständnisses der zugrundeliegenden Pathophysiologie verdeutlicht. Im vorliegenden Projektantrag postulieren wir eine Schlüsselrolle für den Na+-gekoppelten neutralen Aminosäuretransporter SNAT2 bei Ödembildung und epithelialer Apoptose im akuten Lungenschaden. Da SNAT2 die zelluläre Aufnahme von Aminosäuren im Co-Transport mit Na+ vermittelt, kann SNAT2 nicht nur die Na+-getriebene alveoläre Flüssigkeitsabsorption, sondern auch durch Aminosäuren regulierte zelluläre Signalwege beeinflussen. Unsere präliminären Daten zeigen i) eine verminderte SNAT2-Expression als Reaktion auf ARDS-typische inflammatorische Stimuli, ii) eine Hemmung der alveolären Flüssigkeitsabsorption und damit eine vermehrte Ödembildung bei SNAT2 Verlust, sowie iii) eine vermehrte ROS Produktion, ER-Stress und Autophagie-vermittelte Apoptose bei Verlust von SNAT2. SNAT2 krisallisiert sich so als potenzieller Master-Regulator der alveolären Homöostase heraus, dessen Verlust die klassischen pathophysiologischen Zeichen des ARDS bewirkt.Unsere Projektantrag sieht zunächst vor, die Relevanz von SNAT2 bei der Flüssigkeitsabsorption und Ödembildung in isoliert-perfundierten Mauslungen, in einem murinen Modell des akuten Lungenschadens und in einem pulmonal-epithelialen Zellkultursystem zu untermauern. Um sodann die Regulation von SNAT2 im Alveolarepithel zu analysieren, werden Änderungen in Expression und Funktion auf Stimulation mit entzündlichen Zytokinen, Bakterientoxinen oder Infektion mit lebenden Bakterien untersucht und zugrundeliegende Regulationsmechanismen identifiziert. Schließlich wird die regulatorische Rolle von SNAT2 bei Epithelschäden und Reparaturprozessen analysiert, wobei wir erwarten, dass SNAT-2 defiziente Epithelzellen nach Zellschädigung eine vermehrte ROS-Produktion sowie eine erhöhte Expression von ER-Stressmarkern, apoptotischen und autophagischen Proteinen aufweisen.Die Ergebnisse des Projekts liefern neue grundlegende Erkenntnisse, die zum Verständnis des alveolären Füssigkeitstransports und der Lungenödembildung sowie der Rolle von Aminosäuren und ihren Co-Transportern bei pro- und anti-apoptotischen Signalwegen beitragen. Die erwarteten Ergebnisse sind von klinisch-translationaler Relevanz insofern sie SNAT2 als potentielles therapeutisches Target identifizieren, um bei ARDS-Patienten der Ödembildung entgegenzuwirken und die Epithelbarriere aufrechtzuerhalten oder wiederherzustellen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen