Untersuchungen zur molekularen Physiologie peripherer zirkadianer Uhren
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Zirkadiane Uhren steuern Physiologie und Verhalten im 24h-Rhythmus, um so den Organismus optimal an im Tagesverlauf veränderliche Umweltbedingungen anzupassen. In Säugern besteht das zirkadiane System aus einem zentralen Schrittmacher, dem Nucleus suprachiasmaticus, und zahlreichen, semi-autonomen peripheren Oszillatoren in den verschiedenen Geweben des Körpers. Ziel dieses Projektes ist es, die Funktionsweise einiger dieser peripheren Uhren – ihre Synchronisation und ihren Einfluss auf physiologische Prozesse – auf physiologischer und molekularer Ebene zu untersuchen. Mit Hilfe neuer Mausmodelle sollte die Funktion der peripherer Uhren auf molekularer wie physiologischer Ebene im lebenden Organismus charakterisiert werden. Dazu wurden zunächst zwei Ansätze gewählt: die Rekonstitution der Leberuhr mithilfe eines gentherapeutischen Ansatzes in adulten Clock-mutanten Tieren (Clock-Rescue) sowie die genetisch-induzierbare Rekonstitution des essentiellen Uhrengens Bmal1 in entsprechenden Knock out-Tieren. Clock-Rescue-Tiere zeigen rekonstituierte Uhrengen-Rhythmen in vivo und in vitro. Aktivitätsrhythmen sowie Uhrengenrhythmen in anderen Geweben bleiben jedoch unverändert. Überraschenderweise zeigen diese Tiere – anders als die hyperphagen Clock-Mutanten – unter Hochfett-Diät eine verminderte Nahrungsaufnahme und einen Schutz vor Adipositas. Dieses Ergebnis zeigt eine unerwartet starke Kontribution der Leber(uhr) zur Appetitregulation und Gewichtskontrolle – mit hohem translatorischen und klinischen Potential. Weiterhin konnten wir zeigen, dass die Leberuhr an der Regulation des Glukosestoffwechsels beteiligt ist und dieser durch Veränderungen im Schlafrhythmus empfindlich gestört wird. In einem neuentwickelten Ansatz an organotypischen Schnittkulturen konnten zudem gastrointestinale Peptidhormone als mögliche Mediatoren der metabolischen Synchronisation der Leberuhr charakterisiert werden. Eines davon, Oxyntomodulin (Oxm), wurde molekular weiter untersucht. Oxm wird nach Nahrungsaufnahme ins Blut sezerniert. Es aktiviert die Transkription der Uhrengene Per1 und Per2 in Hepatozyten in und ex vivo. Zusammen mit der oben beschriebenen Rolle der Leberuhr in der Regulation des Energiestoffwechsels ergibt sich auch hier ein hohes therapeutisches Potential zur Behandlung von Adipositas durch pharmakologische Manipulation der Leberuhr, z.B. bei Schichtarbeit. Die Arbeiten zur Leberuhr wurden auf weitere Organe wie die Nebenniere, Adipozyten und das adaptive Immunsystem ausgeweitet. So konnten wir erstmals eine zirkadiane Uhr in regulatorischen T-Zellen nachweisen, die auch entscheidend die Reaktivität der adaptiven Immunantwort reguliert. In der Nebenniere wird besonders der tägliche Glukokortikoid (GC)- Rhythmus durch eine adrenokortikale Uhr reguliert. Dieser Rhythmus ist auch wichtig für andere Uhren (u.a. auch die der Leber) und spielt so, wie wir zeigen konnten, eine Rolle bei der Adaptation des Organismus unter Jetlag-Bedingungen. Eine pharmakologische Manipulation des GC-Rhythmus kann die Dauer des Jetlags signifikant verkürzen. Für Adipozytne konnten wir eine wichtige Rolle der Uhr in der Regulation der Lipolyse nachweisen. Defekte in der Adipozytenuhr führen zu einer Akkumulation von Triglyzeriden in Adipozyten und können so eine Adipositas verschärfen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- A time to fast, a time to feast: the crosstalk between metabolism and the circadian clock. Mol Cells. 2009 Aug;28(2):75-80
Kovac J, Husse J, Oster H
- Age and oestrus cycle-related changes in glucocorticoid excretion and wheel-running activity in female mice carrying mutations in the circadian clock genes Per1 and Per2. Physiol Behav. 2009 Jan 8;96(1):57-63
Pilorz V, Steinlechner S, Oster H
- Adrenal glucocorticoids have a key role in circadian resynchronization in a mouse model of jet lag. J Clin Invest. 2010 Jul 1;120(7):2600-9
Kiessling S, Eichele G, Oster H
- Circadian Clocks and Metabolism. In: The Circadian Clock. Albrecht U (Ed.). Protein Reviews, Vol. 12, Springer 2010: 115-139
Oster H
- leep, Immunity and Circadian Clocks: A Mechanistic Model. Gerontology 2010;56(6):574-80
Bollinger T, Bollinger A, Oster H, Solbach W
- Adrenal Glucocorticoids as a Target for Jet Lag Therapies. Expert Rev Endocrinol Metab. 2011;6(5):673-679
Barclay J, Husse J, Oster H
- Circadian clocks in mouse and human CD4+ T cells. PLoS One. 2011;6(12):e29801
Bollinger T, Leutz A, Leliavski A, Skrum L, Kovac J, Bonacina L, Benedict C, Lange T, Westermann J, Oster H, Solbach W
- Synaptotagmin10-Cre, a driver to disrupt clock genes in the SCN. J Biol Rhythms. 2011 Oct;26(5):379-89
Husse J, Zhou X, Shostak A, Oster H, Eichele G
- Circadian clocks and eating disorders. In: Golovkin L (Ed.), Circadian rhythms: Biology, cognition and disorders. Nova Publishers, Hauppauge, NY. 2012; 1-27
Barclay JL, Leliavski A, Oster H
- Circadian desynchrony promotes metabolic disruption in a mouse model of shiftwork. PLoS One. 2012;7(5):e37150
Barclay JL, Husse J, Bode B, Naujokat N, Meyer-Kovac J, Schmid SM, Lehnert H, Oster H
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0037150) - Clock genes and sleep. Pflugers Arch. 2012 Jan;463(1):3-14
Landgraf D, Shostak A, Oster H
- Compositions and methods for modulating circadian synchronization (US 20120230978 A1)
- Disrupted circadian rhythms in a mouse model of schizophrenia. Curr Biol. 2012 Feb 21;22(4):314-9
Oliver PL, Sobczyk MV, Maywood ES, Edwards B, Lee S, Livieratos A, Oster H, Butler R, Godinho SI, Wulff K, Peirson SN, Fisher SP, Chesham JE, Smith JW, Hastings MH, Davies KE, Foster RG
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.cub.2011.12.051) - Diurnal rhythm of circulating nicotinamide phosphoribosyltransferase (Nampt/visfatin/PBEF): impact of sleep loss and relation to glucose metabolism. J Clin Endocrinol Metab. 2012 Feb;97(2):E218-22
Benedict C, Shostak A, Lange T, Brooks SJ, Schiöth HB, Schultes B, Born J, Oster H, Hallschmid M
(Siehe online unter https://doi.org/10.1210/jc.2011-2241) - Does late sleep promote depression? Expert Rev Endocrinol Metab. 2012; 7(1):27-29
Oster H
- Interaction of central and peripheral clocks in physiological regulation. Prog Brain Res. 2012;199:163-81
Barclay JL, Tsang AH, Oster H
- PKCγ participates in food entrainment by regulating BMAL1. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Dec 11;109(50):20679-84
Zhang L, Abraham D, Lin ST, Oster H, Eichele G, Fu YH, Ptáček LJ
(Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.1218699110) - Tissue-specific interaction of Per1/2 and Dec2 in the regulation of fibroblast circadian rhythms. J Biol Rhythms. 2012 Dec;27(6):478-89
Tsang AH, Sánchez-Moreno C, Bode B, Rossner MJ, Garaulet M, Oster H
(Siehe online unter https://doi.org/10.1177/0748730412462838) - Sleep, Energy Homeostasis and Metabolic Syndrome Alterations. In: Garaulet M, Ordovas JM (Ed.), Chronobiology and Obesity. Springer, NY. 2013; 89-109
Tsang AH, Husse J, Oster H
