Phänotyp, Entwicklung und Funktion von nicht-hämatopoetischen Zellen in Tumor Nekrose Faktor-defizienten Mäusen nach Infektion mit Leishmania major

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Christian Bogdan; Privatdozentin Dr. Ulrike Schleicher
• Fachliche Zuordnung: Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Immunologie
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 440931729

Die Leishmaniose manifestiert sich in Form von chronischen kutanen, mukokutanen oder viszeralen Krankheitsbildern, die durch unterschiedliche Spezies des vektorübertragenen, einzelligen Parasiten Leishmania ausgelöst werden. Sowohl beim Menschen als auch im Mausmodell sind Interferon (IFN)-gamma-produzierende Typ 1 T-Helfer-Zellen und Tumor-Nekrose-Faktor (TNF) für die Kontrolle einer Infektion mit Leishmanien essentiell. Auch wenn die Rolle von TNF als wichtiger Kofaktor für die Aktivierung von Makrophagen unbestritten ist, so ist die ganze Spannbreite der schutzvermittelnden Wirkungen von TNF nach wie vor unvollständig verstanden. Dies wurde besonders deutlich im Falle von Leishmania major-infizierten TNF-defizienten Mäusen, die nach lokaler, kutaner Infektion progediente Hautläsionen entwickeln und letztlich an einer viszeralen Leishmaniose versterben, obwohl sie eine vollständig erhaltene Th1 Immunantwort und eine unveränderte Proteinexpression der Typ 2 Stickstoffmonoxidsynthase (NOS2) aufweisen.Im Rahmen unserer Untersuchungen zu möglichen Mechanismen der hohen Empfindlichkeit von TNF-/- Mäusen gegenüber L. major entdeckten wir in der Milz eine starke Zunahme von nicht-hämatopoetischen Zellen, die den Oberflächenphänotyp von mesenchymalen Stroma-/Stammzellen (MSZ) aufwiesen. Im vorliegenden Antrag wollen wir die Hypothese überprüfen, dass die MSZ-ähnlichen Zellen durch das Zytokin-Milieu reguliert werden, welches in TNF-/- Mäusen vorherrscht, und dass diese Zellen direkt oder indirekt zum nicht-heilenden Verlauf einer L. major-Infektion in Abwesenheit von TNF beitragen. Im Einzelnen verfolgen wir 4 Hauptziele: (1) Verifizierung des Stammzellpotenzials und weitere Charakterisierung des MSZ-Phänotyps, einschließlich des Vorkommens in weiteren viszeralen Organen (Leber, Knochenmark); (2) Analyse der in situ Lokalisation der MSZ und Überprüfung, ob sich die MSZ in der Milz entwickeln und dort proliferieren oder vom Knochenmark aus einwandern; (3) Bestimmung der Funktion der MSZ-ähnlichen Zellen in vitro und in L. major-infizierten TNF-/- Mäusen durch Untersuchung, ob sie als Wirtszellen für Leishmanien fungieren, immun-modulatorische Faktoren produzieren und die Abwehrleistung von Makrophagen und den Infektionsverlauf in vivo beeinflussen; sowie (4) Erforschung des möglichen Einflusses der MSZ-Expansion in Tnf-/- Mäusen auf die Aktivität der NADPH Phagozytenoxidase sowie die Genexpression und Entwicklung von Zellpopulationen im myeloischen und lymphoiden Kompartment.Wir sind davon überzeugt, dass die vorgeschlagenen Experimente neue Erkenntnisse zur Funktion von TNF im Rahmen der Infektionsabwehr liefern werden und dabei innovative Wege im spannenden Forschungsgebiet der Interaktion zwischen Immunzellen und Mesenchymzellen eröffnen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen