Aufrüsten für die Rezeptor-Bindung: Vom Tryptophan abgeleitete Diarylaminosäuren in bioaktiven Peptiden

• Antragsteller: Professor Dr. Armin Geyer
• Fachliche Zuordnung: Organische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung seit 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 440373037

Die Aminosäure L-Tryptophan (Trp) ist ein Baustein für mehrere Neuropeptide, die wichtige physiologische Prozesse vermitteln. Trp besitzt ein ausgedehntes Pi-System, das mit der Bindungstasche der Proteinrezeptoren interagieren kann und so einen Großteil der Bindungsaffinität und -selektivität eines Peptids ausmacht. Obwohl strukturelle Modifikationen des Indolrings von Trp meist einen dramatischen Verlust an biologischer Aktivität verursachen, kann ein geeignetes Trp-Derivat auch der Schlüssel zur Umwandlung eines Peptids in ein Arzneimittel sein. Abgesehen von den Schwierigkeiten, das geeignete Trp-Mimetikum für einen bestimmten Zweck auszuwählen, ist auch die Auswahl begrenzt, da nur wenige Syntheseprotokolle mit der sensitiven Indolseitenkette von Trp kompatibel sind. Die Synthese einer vielfältigen oder sogar vollständigen Gruppe von Aminosäuren, die alle möglichen Seitenkettenorientierungen von Trp repräsentieren, ist daher ein relevanter Schritt auf dem Weg zur Synthese der bioaktiven Konformation Trp-haltiger Peptide.Wir haben kürzlich eine neue Klasse von Trp-abgeleiteten Aminosäuren zugänglich gemacht, indem wir Synthesemethoden verbesserten, die von anderen zur Herstellung von Diarylaminosäuren mit einfachen Arylgruppen entwickelt worden waren. Das charakteristische Merkmal der neuen Trp-Mimetika ist die eingeschränkte Beweglichkeit des Indols ohne Modifikationen des Indolringsystems. Die Orientierung der beiden ineinandergreifenden Arylpropeller der Diarylaminosäure und ihre voneinander abhängige Rotationsbeweglichkeit ist über die NMR-Spektroskopie quantifizierbar. Ein Schwerpunkt dieses Projekts wird auf der experimentellen Quantifizierung der relativen Mobilität der beiden Arylgruppen und ihrer Reaktion auf unterschiedliche Peptidumgebungen liegen. Der als "sterische Verzahnung" bekannte Prozess verhindert das unspezifische Pi-Stapeln, das bei anderen verlängerten Arylseitenketten beobachtet wird. Der Zusammenhang zwischen dem sterischen Bedarf der beta-indoylierten Aminosäuren und deren Einfluss auf die Peptidstruktur wird hier untersucht. Trotz seines Potenzials zur Kontrolle der Peptidkonformation wurde das steric gearing bisher nicht systematisch als Konstruktionsprinzip für bioaktive Peptide untersucht. In einem Vorversuch untersuchten wir zwei Stereoisomere von beta-phenyliertem Trp, die sich nur in der relativen Orientierung ihrer Indolgruppe unterscheiden und dennoch komplementäre Selektivitäten bei der Bindung von Peptiden an den Ghrelinrezeptor bewirken. In einem zweiten Testsystem erhöhte sich die Affinität von Peptiden vom ACTH-Typ zum Melanocortinrezeptor 2 (MC2R) um einen Faktor von fast fünf, wenn eine der indoylierten Aminosäuren enthalten war. Unsere Kooperationspartner werden die vielversprechenden Bioaktivitäten weiter untersuchen, während sich dieses Forschungsprojekt der Entwicklung chemischer Methoden zur Synthese der beta-verzweigten Trp-Derivaten widmet.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen