Batf3+ dendritische Zellen, CD8+ T Zellen sowie verwandte Chemokine in der Tumormikroumgebung des Melanoms: Bedeutung für die Wirksamkeit von Immuntherapie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Wir wissen heute, dass Tumore mit hoher T-Zell-Infiltration besser auf Immuntherapie ansprechen. Insbesondere durch dendritische Zellen geprimte zytotoxische T Zellen sind prognostisch relevant. Durch RNA Sequenzierung von Tumorgewebe unserer Kohorte von Melanompatienten konnten wir feststellen, dass CXCL10, von den für uns interessanten Chemokinen (CXCL9-11, XCL1, CCL4), am meisten exprimiert wurde. Daraufhin haben wir ein Immunofluoreszenz-Panel entwickelt, welches sowohl Proteine (Sox10 und CD45), als auch RNA (CXCL10) darstellen konnte. In baseline Melanommetastasen wurde CXCL10 mehrheitlich von Immunzellen produziert (a.e. Makrophagen und weniger dendritische Zellen), was durch den Leukoyztenmarker CD45 quantifiziert werden konnte. Interessanterweise, wurde CXCL10 zu einem kleineren Teil auch von Melanomzellen (Sox10 positiv) gebildet, welches möglicherweise durch die Ausschüttung von IFN-γ von umliegenden T Zellen induziert wurde. CXCL10-Produktion korrelierte stark mit RNAseq Ergebnissen, aber vor allem auch Ansprechverhalten der Patienten. CXCL10 ist also für eine funktionierende T-Zell-infiltration in das Tumorgewebe und das damit zusammenhängende Ansprechen relevant. Man könnte sich eine lokale gezielte Induktion vorstellen, Eine systemische Induktion dieses wichtigen Chemokins sollte allerdings vermieden werden. CXCL10 kann außerhalb von der Tumormikroumgebung zu dysregulierten Entzündungskaskaden wie z.B. bei schwer kranken Covid-19-Patienten beitragen oder auch immunvermittelte Nebenwirkungen unter Immuntherapie verstärken. Eine solche ungewollte Produktion des T-Zell-anlockenden Chemokins konnten wir in mehreren nicht Tumorgeweben mit IF oder spatial tanscriptomics nachweisen (irAE Dermatitis, irAE Colitis). Die Qualität des mechanistischen Biomarkers wurde von der Presse aufgegriffen (https://www.uchicagomedicine.org/forefront/research-and-discoveries-articles/cxcl10-promisingmarker).
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Immune cell and tumor cell-derived CXCL10 is indicative of immunotherapy response in metastatic melanoma. J Immunother Cancer. 2021 Sep;9(9):e003521. Erratum in: J Immunother Cancer. 2021 Oct;9(10)
Reschke R, Yu J, Flood B, Higgs EF, Hatogai K, Gajewski TF
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Checkpoint blockade-induced dermatitis and colitis are dominated by tissue resident memory T cells and Th1/Tc1 cytokines. Cancer Immunol Res. 2022 Aug 17:CIR-22-0362
Reschke R, Shapiro JW, Yu J, Rouhani SJ, Olson DJ, Zha Y, Gajewski TF
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CXCL9 and CXCL10 bring the heat to tumors. Sci Immunol. 2022 Jul 22;7(73):eabq6509
Reschke R, Gajewski TF
