MYCN-abhängige Transkriptionstermination und die Stressresistenz der Transkription

• Antragsteller: Professor Dr. Martin Eilers
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 438596161

MYCN ist eines von drei Onkogenen der MYC Genfamilie und ein Treiberonkogen in vielen neuroendokrinen Tumoren. MYCN kodiert für ein nukleäres Protein, das viele charakteristische Eigenschaften von Transkriptionsfaktoren hat. Damit übereinstimmend gibt es eine umfangreiche Literatur, die dokumentiert, dass MYCN - ebenso wie MYC - Änderungen der Expression vieler Gene hervorrufen und möglicherweise globale Transkriptionsraten erhöhen kann. Allerdings ist es schwierig, die überwältigende onkogene Rolle von MYC Proteinen durch Änderungen in der Genexpression zu erklären, da diese Proteine die Expression der großen Mehrheit der Gene mit MYC/MYCN-gebundenen Promotoren sehr schwach oder gar nicht beeinflusst. Deshalb gibt es bis heute kein biochemisches Modell, dass die onkogenen Eigenschaften von MYC oder MYCN zufriedenstellend erklärt.In publizierten Arbeiten der letzten Jahre haben wir das Interaktom von MYCN aufgeklärt und nachgewiesen, dass es dynamischen Änderungen während der Zellzyklusprogression unterliegt und dass diese Dynamik Transkription/Replikationskonflikte verhindert. Wir haben auch gezeigt, dass MYCN die Promoter-proximale Termination der Transkription katalysieren und Promotoren "freiräumen" kann, wenn RNA Polymerase steckenbleibt (stalled). Unpublizierte Arbeiten zeigen, dass EXOSC10, eine 3'-5´-RNA Exonuklease, einen ternären Komplex mit MYCN und RNAPII bildet, und möglicherweise einen Restart steckengebliebener RNA Polymerase ermöglicht. Unsere Befunde führen zu der Hypothese, dass beide Prozesse, Termination und Restart, transkriptionelle Elongation mit DNA Replikation und der Reparatur von Doppelstrangbrüchen koordinieren und Promotoren als Antwort auf Stressoren, wie Torsionsstress (Supercoiling) oder Imbalancen im Nukleotidpool, freiräumen. Wir postulieren daher , dass MYCN Proteine über diese Mechanismen die Stressresistenz der Transkription erhöhen und dass dies ihre zentrale onkogene Funktion ist; diese Hypothese soll getestet werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen