Charakterisierung der MST1/EGFR-Inhibierung zum Schutz der Betazelle im Diabetes

• Antragstellerin: Kathrin Maedler, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus
• Förderung: Förderung von 2020 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 437962465

Der Verlust funktioneller pankreatischer insulinproduzierender β-Zellen führt direkt zu Hyperglykämie und Diabetes. Dabei ist Mammalian Sterile 20-like kinase 1 (MST1) ein Schlüsselregulator des β-Zellversagens. Mittels MST1-Inhibierung ist es daher möglich, β-Zellfunktion, Überleben und Normoglykämie im diabetischen Tier- und humanem Zellmodell wiederherzustellen. Darüber hinaus ist eine MST1-Hyperaktivierung an schweren diabetischen Komplikationen wie Kardiomyopathie und Nephropathie beteiligt. Die Identifizierung von MST1-Inhibitoren stellt somit einen vielversprechenden Ansatz für die Diabetestherapie dar.Mittels breiten biochemischen Screenings nach MST1-Kinasehemmern identifizierten wir Neratinib, einen Her2/EGFR-Dualkinasehemmer, zugelassen für die Behandlung von Brustkrebs, als wirksamen MST1-Hemmer. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Neratinib sowohl β-Zellüberleben in humanen Inseln unter komplexen diabetogenen Bedingungen als auch Glykämie, β-Zellfunktion und -masse im diabetischen Mausmodell verbessert. In diesem Projekt soll eine Kombination von MST1/EGFR- Inhibitoren als neue Strategie für die pharmakologische Intervention zur Wiederherstellung funktionsfähiger β-Zellen bei Typ-2-Diabetes (T2D) bis zur vollständigen in vitro und in vivo Charakterisierung etabliert werden. Mit Hilfe mehrerer in-vitro und Diabetes-Modelle in vivo werden wir die zugrunde liegenden zellulären und molekularen Mechanismen von Neratinib sowie die einer weiteren Substanz der 1.Generation mit optimisierter Wirkung auf MST1, besonders im Vergleich zu zuvor beschriebenen EGFR und MST1 Inhibitoren charakterisieren und dessen Wirksamkeit und Wirkungsweise im Diabetes untersuchen. Wir gehen davon aus, dass eine duale MST1/EGFR Inhibierung einen Vorteil für die Wiederherstellung der Normoglykämie bringt, da es auch die Insulinempfindlichkeit aufgrund der EGFR/Her2 Wirkung verbessern kann.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen